乳腺cr是什么寻觅命运中治愈的节拍——曾晓华教授：聚焦CR，为HER2阳性晚期乳腺癌寻觅治愈
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编者按：HER2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的四分之一左右，对女性健康构成严重威胁。通常而言，晚期乳腺癌被普遍认为是不可治愈的，然而随着抗HER2药物的更新迭代，临床上有部分HER2阳性晚期乳腺癌患者呈现出持久的疾病缓解状态，展现出类似治愈的效果。越来越多的循证医学证据表明，达到完全缓解（CR）的患者其生存预后会更佳，也更易于实现治愈。当下，晚期乳腺癌的抗 HER2 治疗已然迈入抗体偶联药物（ADC）时代，以 DESTINY-Breast 系列为典型代表的研究描绘出了更高的完全缓解率、无进展生存期（PFS），甚至是总体生存（OS）方面的获益。ADC时代，重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授将聚焦CR，为HER2阳性晚期乳腺癌患者寻觅命运中治愈的节拍。
完全缓解，寻觅治愈
于癌症治愈层面，最严格的定义为癌细胞根除，并且患者不会受到癌症复发或者相关症状的影响。世界卫生组织（WHO）曾经提出“经由常规治疗后的影像学及其他检查，在十年内没有出现复发转移，达成完全缓解（CR）或者长期无进展生存期（PFS）的状态，即可视为可治愈癌症”。但实际上，要观察到癌症的“治愈”较为困难，在临床当中常常会将完全缓解（CR）或者长期无进展生存期（PFS）当作晚期乳腺癌的替代性终点指标[1]。
完全缓解（CR）是指所有可测量的靶病灶和可跟踪的非靶病灶均消失，所有淋巴结的短径均小于10mm，肿瘤标志物正常，且没有新的病灶出现[2]。经过系统治疗获得CR意味着患者的肿瘤获得到完全控制，对治疗策略的指导和远期生存具有重要意义。因此，CR已成为新药获批的重要传统终点[3]，也是肿瘤治疗中的重要目标。
已有多项循证医学证据证实，CR是HER2阳性晚期乳腺癌患者抗HER2治疗获得OS的最强相关因素[4]。与之类似的，无疾病证据状态（NED）指肿瘤患者经过治疗后使用现有检查方法未发现肿瘤残留迹象，是较CR更广泛的缓解概念，同样显示了更长的PFS和OS。一项对480例新诊断HER2阳性晚期乳腺癌患者的分析显示，NED患者较non-NED患者5年PFS率为100% vs 12%（P＜0.001）,10年OS率为98% vs 10%（P＜0.001）[5]。（图1）
图1. 治疗获得NED和non-NED的HER2阳性晚期乳腺癌患者长期生存差异
CR大不易，问道ADC
一系列针对HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究显示CR率不够理想，临床治疗中获得CR并不容易。在一线治疗中，CLEOPATRA研究显示曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶联合紫杉类（THP）的CR率仅为5.5%[6,7]；PHILA研究中曲妥珠单抗、吡咯替尼大小双靶联合多西他赛CR率为4%[8]。在二线治疗中，PHOEBE研究吡咯替尼联合卡培他滨CR率为5%[9]；EMILIA研究恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的CR率仅为1%[10]。在二线及以上治疗中，NALA研究奈拉替尼联合卡培他滨的CR率仅为1.6%[11]。由此可见，包括ADC药物T-DM1在内的传统抗HER2治疗取得CR非常艰难，在晚期治疗中总体CR率在1%~5.5%。
新型ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）的问世不仅为二线抗HER2治疗的生存获益带来了革命性进展，改写了国内外指南，更为CR带来了跨越性突破。DESTINY-Breast01研究显示，中位六线应用T-DXd的CR率为7.1%，mPFS为19.4个月，mOS达29.1个月[12]。DESTINY-Breast02研究中三线使用T-DXd的CR率为14%，mPFS为17.8个月，mOS达39.2个月[13]。DESTINY-Breast03研究中二线应用T-DXd的CR率为12.6%，mPFS长达29.0个月，mOS 52.6个月，总体死亡风险降低了27% (HR 0·64; 95% CI 0.56-0.94 )[14]。
表1. 常见抗HER2治疗方案的主要研究结果
从DESTINY-Breast01到DESTINY-Breast03的结果可见，随着T-DXd的应用线序前移，HER2阳性晚期乳腺癌患者的CR率不断提升，相应的PFS、OS也趋向于得到改善，提示T-DXd的治疗线数前移使患者获益更多。
2024 美国临床肿瘤学会年会（ASCO）对DESTINY-Breast01、02、03三项研究的最佳缓解率进行了汇总分析，结果显示对于CR、部分缓解（PR）、疾病稳定或进展（SD/PD）三个亚组而言，患者的mPFS依次为未达到 vs 21.8 vs 8.4个月，mOS依次为 未达到 vs 40.5 vs 23.6个月（图2）。此次分析进一步证实了更好的缓解状态将为患者带来更好的长期预后，尤其是CR患者预后更佳，其中PS评分较好、无内脏转移以及转移灶＜3个更易达到CR，为临床筛选优势患者提供了一定的参考[15]。
图2. DESTINY-Breast01、02、03最佳缓解汇总分析
如前所述，CR是HER2阳性晚期乳腺癌患者OS的最强相关因素，且已有多项研究证实获得CR或NED患者的长期预后更佳。DESTINY-Breast系列研究以超越传统方案的理想CR率提示着更多的生存获益，尤其是在二线治疗中，T-DXd的CR率超过五分之一，mPFS接近2年半，意味着将有更多患者长期维持NED状态，为患者带来更长的生存期。希望未来进一步加强CR与mPFS、OS相关性探索，从而巩固CR作为患者长期获益的替代终点地位。
此外，需要注意的是，影响患者长期缓解的因素较多，有综述提出在临床特征方面：新发HER2阳性转移性乳腺癌、肿瘤负荷低（寡转移和非内脏转移）、系统治疗后CR等与更好的长期预后相关。在病理特征方面：高度依赖HER2驱动的肿瘤（HER2 IHC 3+或mRNA高表达）与抗HER2药物更好的长期预后相关；激活的免疫微环境对HER2阳性转移性乳腺癌患者的预后有利；而携带PIK3CA突变或PTEN缺失等基因组变异可能会影响患者对抗HER2治疗的敏感性[16]。
图3. HER2阳性转移性乳腺癌患者使用抗HER2治疗与良好长期预后相关的特征
因此，在进行抗HER2治疗时，需甄别上述风险因素（图3），筛选适合的患者，制定个体化的精准治疗方案，为患者争取更多CR、更久的NED、更长的生存获益，乃至走向治愈。
稳步前行，走向治愈
基于DESTINY-Breast系列研究中T-DXd从后线到二线治疗中所取得的生存获益，T-DXd已成为《ESMO转移性乳腺癌在线指南（2023）》[17]、《中国抗癌协会/中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024版 精要本）》[18]等国内外指南一致推荐的晚期二线首选推荐，改写了HER2阳性乳腺癌治疗格局。
DESTINY-Breast系列研究中T-DXd所取得的CR突破再次提示了更高CR与更多生存获益之间的潜在联系，意味着从CR出发去寻求患者的治愈已经成为可能。在现阶段，对于晚期乳腺癌的治愈仍是以延缓进展、延长生存为主。随着新药发展带来CR的突破，越来越多HER2阳性晚期乳腺癌患者可以实现长期控制肿瘤，走向治愈。
需要明确的是，CR并不等于治愈，只有长久的CR才可能算作治愈。临床对于晚期乳腺癌“治愈”的定义标准也有所不同，公认最严格的定义为肿瘤细胞被完全根除，且患者寿命不受癌症复发或其他相关并发症的影响。对肿瘤细胞检测手段的发展日新月异，从免疫组化到ctDNA检测，“肿瘤细胞完全根除”的要求也将会越来越严格。相应的，CR的标准是否会随之改变，以期更好预测长期获益，是值得深入思考的。
在HER2阳性晚期乳腺癌的治愈之路上，以DESTINY-Breast系列中较高的CR率为基础，走向未来：对预测CR工具或模型的开发、对CR影响因素的验证、对NED或non-NED的“升降阶梯”的探索、对晚期患者开发可能的根治性手段都将成为走向治愈的热门研究方向。期待更多学者从CR出发，为HER2阳性晚期乳腺癌寻觅治愈。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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