女性 ,  40岁，产后15个月，停止哺乳1个月，“穿刺确诊右乳癌一周”入院

体格检查

右乳内上方科扪及大小约5*7cm肿块，质地硬，边界欠清，酒窝征+，穿刺后改变；右腋下可及小淋巴结，大小约直径0.8cm，活动好，无压痛。左腋下及双锁骨上未及肿大淋巴结

病理检查

•  2018.11.9我院病理会诊：（右乳，穿刺活检）浸润性导管癌，Ⅲ级

•  ER+（2％，中等 ），PR（-，阳性细胞数<1% ），HER2（2+ ），Ki-67（+，约40％ ）

•  HER2基因状态：（+），有扩增

•  2018.11.8我院右腋下细针：见少数淋巴细胞，未见肿瘤细胞

影像学检查

•  2018.11.7我院CT：右侧腋窝见强化小淋巴结。两肺目前未见明显活动性病变。

•  2018.11.5我院乳腺MRI：右乳内上肿块，符合恶性肿瘤表现，BI-RADS 6。

•  2018.11.5 头颅MRI：头颅MRI增强未见明显异常。

•  2018.11.7 ECT：全身骨显像目前未见明显放射性异常分布。

•  2018.11.6  心超LVEF：65%

既往检查

•  2018-10-16 钼靶：右乳内份肿块，BI-RADS 0

•  2018-10-23 彩超：右乳富血供肿块（BI-RADS 4C类，考虑MT,建议穿刺)

•  2018-10-26  穿刺：（右乳内上象限穿刺）浸润性癌

·  产后15个月，停止哺乳1个月

·  既往无殊

·  家族史无殊

•    标本类型:右乳新辅助治疗后保乳标本

•    肿瘤所在位置

•    肿瘤大小:单个病灶，病灶最大径 1.0 mm.

•    组织学类型:导管原位癌

•    组织学分级:高级别

•    脉管侵犯:未见肯定

•    保乳手术切缘情况

•    上切缘:（-）距离3.5cm 下切缘:（-）距离4cm 内切缘:（-）距离2cm

•    外切缘:（-）距离4cm 表面:（-）距离1cm 基底:（-）距离1cm

•    新辅助治疗后反应分级（MILLER-PAYNE分级系统）:5级（无浸润性癌成份）

•    免疫组化（HI19-3687）结果：AE1/AE3（+ ），肌上皮P63（+），HER2（3+，原位 ），Ki-67（+约20% ）

•   患者术后辅助放疗，随后完成1年的曲妥珠单抗辅助靶向治疗后（2018.12.24-2020.5.8）后定期随访，未行内分泌治疗

•   2021.10自行扪及右乳上方结节，质韧，活动度欠佳，边界欠清，最大径约1.5cm，至我院门诊，超声示：双乳小叶增生，右乳上方实质结节(BI-RADS:4B)。遂收入病房

•   钼靶：右乳癌保乳术后，右乳腋尾区小肿块，建议活检，BI-RADS 4B。 左腋下不规则致密影，副乳可能，随访。左乳良性钙化灶，BI-RADS 2

•   PET-CT：

①右乳癌综合治疗后，局部复发，FDG代谢异常增高

②鼻咽右侧壁局灶性FDG代谢增高，请结合鼻咽镜

③左上肺慢性炎症；左肾AML

•   空心针穿刺：浸润性癌

该患者是一例40岁，右乳癌，cT3N0M0，IIB期，Luminal B HER2阳性型的病人，根据2021CBCS指南及2021CSCO指南等^[1，2],该患者首选新辅助治疗，降期手术，且通过新辅助治疗结果指导后续治疗，获得更好的预后。针对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，一般选择双靶治疗，当时该患者符合“马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗加多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛术前治疗早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究”，因此入组该临床研究，也取得了很好的治疗效果，4疗程治疗后评估为影像学完全缓解CR，并且获得了病理学完全缓解tpCR。该研究即为PHEDRA研究^[3]，由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头，在2021 SABCS发布了其主要研究结果，4周期THPy的新辅助治疗，有15.7%的患者可以在手术前取得CR，41%的患者术后病灶评估取得tpCR(乳房和腋窝淋巴结完全病理缓解）。国内多位研究者^[4-7]，也对曲妥珠单抗联合吡咯替尼的大小分子结合的新辅助治疗方案进行了探索，包括姜军、刘真真、罗婷、丁小文、余之刚等，足以判断以曲妥珠单抗联合吡咯替尼的大小分子联合的双靶治疗在新辅助治疗可以实现快速缩瘤的效果，达到新辅助治疗的主要目标。

临床实践中，我们推荐新辅阶段每两个疗程做一次疗效评估，如果C2或C4评估时，新辅疗效不佳，建议更换新辅治疗方案或者直接手术，并术后更换治疗方案。对于该患者，当经历过4疗程新辅助治疗后取得CR的疗效，建议及时手术，以避免患者之后进一步进展的风险；该名患者术前乳腺的核磁检查等，没有看到任何广泛性的病灶，术前穿刺也做了一个Clip的定位夹，情况符合新辅后保乳手术的指征，并且虽然影像学上有腋窝淋巴结，但是穿刺也没有看到，可以考虑做右腋窝前哨淋巴结活检术。

针对患者的术后靶向治疗，一般情况下新辅助治疗取得tpCR，术后的靶向治疗，继续原方案，如果原方案是单靶向的就继续单靶向，如果原方案是双靶，那就继续双靶；因为该患者是双盲对照实验，且患者术后是tpCR的状态,基于患者本人知情自愿的情况下，该名患者术后当时继续进行了单靶H的治疗。如果这个患者术前新辅用的吡咯替尼，前面的化疗效果是有效的，患者经济条件也能承受，应建议该名患者继续用曲妥珠单抗联合吡咯替尼的辅助方案。

针对患者的术后内分泌治疗，由于该患者是绝经前的患者，新辅助治疗实现tpCR，而患者的新辅助术前是非常弱的表达，基于患者本人知情自愿的情况下，该患者术后并未做进一步的内分泌强化治疗。

对于HER2阳性乳腺癌患者的辅助强化治疗，根据ExteNET研究^[8]，对于淋巴结转移患者,一年的小分子酪氨酸酶抑制剂强化治疗，5年iDFS改善3.7%，对于ER阳性患者，5年iDFS改善5.1%；对于新辅助治疗患者，8年随访提示，接受新辅后non-pCR人群总生存率提高9.1%，降低死亡风险53%，pCR人群也有显著改善，由于样本量太小，没有统计学差异，因此并未做推荐。根据2021 St.Gallen共识投票^[9]，HER2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（新）辅助治疗，和/或T-DM1治疗后，71%的专家都认为可以再进行一年小分子酪氨酸酶抑制剂的强化治疗。2021CBCS指南全文也提及，针对中高复发风险的HER2阳性患者，新辅非pCR， ADC类药物不可及时，可采用TKI方案予以辅助强化。

该患者由于术前新辅助治疗取得tpCR，并且没有淋巴结阳性，因此并未进行双靶辅助治疗也未推荐进行额外一年的小分子酪氨酸酶抑制剂强化治疗。

该患者在进行一年的曲妥珠单抗单靶治疗后，遵医嘱坚持密切随访。第17个月，B超和钼靶提示右乳上方实质结节BI-RADS 4B，PET-CT提示FDG异常增高，局部复发，空心针穿刺为浸润性癌。关于该患者为真性复发还是第二原发的争论，综合判断该患者为第二原发。判断的原则如下：根据患者右乳术前的影像，观察患者原发病灶的位置位于右乳的哪一个象限，然后再对比这一次复发的第二病灶和原发病灶的位置，如果两者相距较近，那么判断为真性原发，如果两者相距较远，那么判断为第二原发；另一个维度是观察患者术前术后影像展现的相似性，如果表现和倾向方式都比较相似，可以考虑为真性原发，如果不太相似，那么考虑为第二原发；其次是复发的时间上，如果是三年之内的，考虑判断为真性复发；如果间隔时间比较长是三年以上，那么考虑判断为第二原发；而从病理上看，从组织类型，如果第二次和第一次的组织类型完全不一样，那么考虑为第二原发；如果组织形态完全一致，那么考虑是真性原发。在这次复发中，对腋窝的处理，可以考虑再次做腋窝的前哨活检，但失败率高，当然也可以对于该名患者做腋窝的清扫。

对于该名患者，局部复发的时间整体是比较短的，约术后两年半，即曲妥珠单抗辅助治疗结束后一年半，根据过往在保乳术后的经验和数据以及各项研究^[10]，二次保乳可以有更好的疗效，但是入组人群有严格限制，比如肿块小于3cm，而且要求分子类型是一个相对惰性的，是HR阳性HER-2阴性的类型，并且复发间隔日期尽量长一些，比如大于4年，而且2021CBCS指南中对于保乳复发的患者治疗策略手术治疗也有提及到二次保乳；但是该患者不符合上述这种二次保乳的条件，还是建议进行全乳切除。同时建议做腋窝淋巴结的清扫。

该患者二次手术后，术后免疫组化和第一次比较相似，依然是LuminalB HER2阳性亚型。该患者首次手术术后辅助治疗选择的是曲妥珠单抗单靶治疗，术后抗HER2治疗结束一年半之后局部复发，根据2021CBCS及2021CSCO指南，虽然术后复发时间较短，但该患者依然对曲妥珠单抗保持敏感性，首选以曲妥珠单抗±帕妥珠单抗+紫杉类化疗的治疗，可考虑方案包括曲妥珠单抗单靶联合紫杉类药物，曲妥珠单抗也可联合长春瑞滨、卡培他滨等其他化疗药物。其他可选方案包括吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1等。从患者新辅助期间通过曲妥珠单抗联合吡咯替尼和多西他赛方案实现术前CR及术后tpCR的结果来看，之前的新辅治疗方案非常有效，也可以继续选择。本次手术后病理ER表达20%，建议用上内分泌治疗，辅助阶段用OFS。

关于新辅助治疗后放疗选择，目前没有三期的临床证据，而根据2021CBCS指南，会根据术后最差病理和最高等级病理来选择决策放疗，该名患者原始是一个T3N0，乳腺是一定需要包的，而对于是否要包区域淋巴结，指南提出伴高危T3因素的，一是年轻，二是当时肿瘤负荷比较大，建议包一个区域淋巴结，锁骨上下的区域，因为是右乳所以对心脏影响不是很大，内侧的话也可以加一个内乳，瘤床是需要加量的，因为很多三期的研究已经证实^[11]，特别是年轻的患者当中，瘤床加量是有生存获益的；对于全乳加区域淋巴结照射，建议给50Gy/25Fx，序贯瘤床加量。