伪装敌军，是惯用的突围计策。

而肿瘤细胞也学会了这招，伪装成免疫细胞进行潜逃。

在近日发表于Cancer Research的研究中，美国俄勒冈健康与科学大学的Lisa M. Coussens及其团队首次系统性地提出并验证了“肿瘤免疫拟态”这一概念。他们发现，一部分细胞竟然表达典型的免疫细胞表面受体蛋白，如CD45、CD69等，并借助这种“伪装”行为增强自身在应激条件下的生存与增殖能力，进而推动肿瘤进展。

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乳腺癌的恶性进展不仅源于肿瘤细胞的无限增殖，更与其惊人的“可塑性”密切相关。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过“去分化”获得干细胞样特性，进而增强其侵袭、转移和治疗抵抗能力。近年来，越来越多的证据表明，某些肿瘤细胞甚至能够模仿其他细胞类型，如成纤维细胞、内皮细胞乃至神经元，以更好地适应环境、逃避免疫攻击。

为识破肿瘤细胞的“伪装”，研究者从公共数据库和内部样本中整合70例人乳腺癌的单细胞RNA测序数据，并开发了一套不依赖于聚类位置的细胞状态识别流程。通过筛选表达上皮标志物（如KRT14、KRT18、KRT19）并具有拷贝数变异的细胞，他们成功捕获了那些“不走寻常路”的肿瘤上皮细胞。

令人惊讶的是，这些细胞中有一小群（平均<5%）高度异质性的亚群，竟表达23种本应在免疫细胞中出现的表面受体基因，包括CD3、CD14、CD45、CD68、CD69、CD74等。研究人员将这群细胞命名为“免疫拟态细胞”。进一步分析显示，这些细胞不仅高表达去分化相关基因，还富集NFκB信号通路和增殖相关特征，且在高级别、三阴性乳腺癌中更为常见。

为确认这些发现并非技术假象，研究者通过比较CD45阳性与阴性肿瘤细胞的拷贝数变异模式，证实这些细胞确实来源于肿瘤上皮，而非免疫细胞污染。此外，在健康乳腺组织的减容术样本中也发现类似的免疫拟态现象，尤其是在高体重指数患者中更为显著，提示这种状态可能在乳腺癌发生早期就已存在。

接下来，研究团队通过多重免疫组化技术在58例人乳腺癌组织样本中验证了上皮细胞表达CD69蛋白的现象。尽管CD69阳性细胞比例不高，但在超过半数的肿瘤中均可检测到，且在化疗后样本中更为常见，提示其可能与治疗压力下的适应性反应有关。

为进一步探索其生物学功能，研究者在10种人源和小鼠源乳腺癌细胞系中进行流式细胞术检测，确认了CD45、CD69等免疫标志物在蛋白水平的表达。更重要的是，在给予紫杉醇、多柔比星等化疗药物或血清剥夺等应激刺激后，侵袭性细胞系（如MDA-MB-231、4T1）中CD69阳性细胞比例显著上升，且这些细胞同时高表达增殖标志物Ki67，说明它们在逆境中仍保持增殖能力。

为直接验证CD69在肿瘤生长中的作用，研究人员利用CRISPR激活系统在MDA-MB-231细胞中内源性过表达CD69，发现其在低密度培养和软琼脂实验中形成更大克隆，并在小鼠模型中加速早期肿瘤生长和转移灶扩张。相反，在MMTV-PyMT转基因小鼠模型中，敲除CD69基因则显著延缓肿瘤的早期生长速度，降低了总体肿瘤负荷。

综上所述，这项研究揭示了乳腺癌细胞通过“免疫拟态”获得恶性表型的新机制。这类细胞在应激条件下高表达CD69等免疫标志物，并借助NFκB等信号通路增强自身增殖与存活能力，从而在化疗、转移等恶劣环境中“蒙混过关”，推动疾病进展。

未来，针对CD69等免疫拟态标志物的检测或许能成为患者分层、疗效预测的新工具；而靶向这类“伪装”细胞则可能为克服化疗耐药、抑制早期复发提供新思路。

值得一提的是，。该研究发现，肿瘤细胞的染色体高度不稳定会主动激活基因组中的炎症相关通路，使其表现出免疫细胞的特点并获得转移能力。这不仅有利于肿瘤细胞进行免疫逃逸，甚至有可能偷偷跟着免疫细胞潜入感染部位进行发展新的大本营。

真的，肿瘤细胞你太会装了！

参考文献：

[1]Berens EB, Khou S, Huang ET, Hoffman A, Johnson B, Kirchberger N, Sivagnanam S, Calistri NL, Derrick DS, Liby TA, McLean IC, Alanizi AA, Ozmen F, Ozmen TY, Mills GB, Hwang ES, Schedin P, Gonzalez Velozo H, Werb Z, Heiser LM, Coussens LM. Neoplastic Immune Mimicry Potentiates Breast Tumor Progression. Cancer Res. 2025 Oct 23. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-0985. Epub ahead of print. PMID: 41129726.

本文作者丨张艾迪