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解读2024 ASCO HER2阳性晚期乳腺癌最新研究进展。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日-6月4日在美国芝加哥盛大召开。HER2阳性乳腺癌临床占比约为20%，既往抗HER2靶向治疗不断改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，ADC药物的出现为这类患者提供了一种创新的治疗方法。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为近年来备受瞩目的新型ADC药物更是重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。在今年ASCO年会上公布了DESTINY-Breast03研究（DB03）的最新生存结果（摘要号：1025）、DB01、02、03研究中患者的最佳确认缓解汇总分析结果（摘要号：1023）以及DB07研究剂量扩展中期分析结果（摘要号：1009）[1-3]，这些最新研究进展进一步验证了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的强劲实力，有望为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来治愈希望。值此之际，医学界肿瘤频道特邀青岛大学附属医院宋玉华教授深入解读相关研究并发表真知灼见，以为临床制定更优质的HER2阳性晚期乳腺癌诊疗策略提供重要参考。

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随着抗HER2靶向治疗药物的发展，从单克隆抗体到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到ADC药物，这些药物不断改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》针对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案进行了更新，能否请您结合指南和临床实践谈谈目前HER2阳性晚期乳腺癌的用药方案？

宋玉华 教授

青岛大学附属医院

近年来HER2阳性乳腺癌的治疗取得了长足的进步，尤其在HER2阳性晚期乳腺癌领域。在《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中，对于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，曲帕双靶联合紫杉类（THP）仍是一线抗HER2治疗的标准方案。基于PHILA研究，曲妥珠单抗联合紫杉类（TH）联合小分子TKI吡咯替尼方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中显著优于TH方案[4]。基于此，《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中延续分层治疗策略，针对曲妥珠单抗治疗敏感人群，将TH联合吡咯替尼证据级别由2A调整为1A，THP方案证据级别由1B调整为1A[5]。

对于曲妥珠单抗治疗失败人群，基于DB03研究的突破性获益以及T-DXd在我国可及性的提高，T-DXd取代T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的I级推荐方案，且T-DXd的推荐等级由II级调整为I级推荐(1A)[5]。毫无疑问，T-DXd已成为国内外权威指南推荐的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准。

总体而言，随着现有临床证据的不断丰富和指南对HER2阳性晚期乳腺癌的一线、二线治疗方案的更新，不仅为曲妥珠单抗治疗敏感患者提供了新的治疗手段，同时夯实了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准地位，进一步推动了HER2阳性晚期乳腺癌治疗的进步和发展，相信未来的临床诊疗将会更加规范和精准，从而为乳腺癌患者带来更好的疗效和生活质量。

图1. 《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗方案

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DB03研究是首个ADC药物之间头对头对比的III期临床研究，T-DXd以前所未有的PFS获益，奠定其抗HER2治疗二线标准治疗地位，重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。此次2024ASCO年会更新的生存数据中T-DXd的mOS长达52.6个月，相比既往二线治疗研究数据又是一次新的突破，您如何看待此次DB03研究更新的生存数据及其临床意义？

宋玉华 教授

青岛大学附属医院

DB03研究确实非常亮眼，既往公布数据显示，T-DXd的mPFS为28.8个月，OS数据虽未成熟，但已显示出具有临床意义和统计学意义的改善[6]。本次更新生存数据显示，截至2023年11月20日，T-DXd二线治疗的mOS长达52.6个月，相较于T-DM1的42.7个月延长了近10个月（HR=0.73，95%CI 0.56-0.94），降低了27%的死亡风险；PFS数据也进一步更新，T-DXd组研究者评估的mPFS相较于T-DM1延长了21.8个月（29.0个月 vs 7.2个月，HR=0.30，95%CI 0.24-0.38），为T-DM1组的4倍[1]，与既往结果保持一致，T-DXd几乎碾压式优于T-DM1。此次ASCO年会更新的生存数据再次验证了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中卓越的抗HER2二线治疗获益，进一步夯实了T-DXd二线治疗优选地位。

图2. DB03研究更新mPFS和mOS结果

此外，进一步探索性分析研究结束后的后续治疗，T-DXd组中有52.1%的患者后续接受T-DM1治疗，T-DM1组中有32.3%的患者序贯接受T-DXd治疗。经研究者评估T-DXd组的mPFS2（从随机分组到下一治疗进展或死亡的PFS）为45.2个月，T-DM1组为23.1个月（HR=0.53；95%CI 0.41–0.68），表明T-DXd在前线使用能够获得更好的PFS2，且T-DXd强大的治疗获益在后续治疗中仍然可以延续。对OS的进一步敏感性分析结果显示，排除T-DM1组中后续交叉使用T-DXd治疗的影响后，T-DM1组调整后的mOS为39.8个月（HR=0.66；95%CI 0.51–0.87），降低了34%的死亡风险[7]，表明排除后续交叉治疗的影响后，T-DXd组和T-DM1组之间mOS的绝对差异更大，进一步证实了T-DXd治疗的疗效优势。

图3. DB03研究结束后的后续治疗探索性分析

图4. DB03研究对OS的进一步敏感性分析结果

总的来说，这一生存数据更新对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗意义重大，因为既往CLEOPATRA研究中THP一线方案的mOS为57.1个月[8]，而T-DXd的二线治疗方案，其mOS长达52.6个月，是目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域公布的最长二线mOS数据，几乎可以媲美一线治疗mOS。因此，如果患者一线接受THP，二线接受T-DXd的用药方案，那么患者OS就有望超过70个月，T-DXd为患者带来了更为可观的长期生存预期。

03

本次ASCO年会还公布了DB01、02、03研究中患者的最佳确认缓解汇总分析结果，能否请您解读这项研究数据？并谈谈其临床意义？

宋玉华 教授

青岛大学附属医院

本次会议公布了DB01、02、03研究中患者的最佳确认缓解汇总分析结果，虽然入组患者的期别和治疗线数存在差异，但结果给了我们很大的启示。分析发现，基线时ECOG PS评分为0的患者达到CR的比例高于ECOG PS评分为1或2的患者（8.6% vs 10.3% ）; 无内脏疾病患者比有内脏疾病患者达到CR的比例更高（30.1% vs 11.2% ）；转移性背景下CR患者既往接受的中位治疗线数相比PR或SD/PD患者更靠前（中位2线 vs 3线）；CR患者发生脑或骨转移的比例（4.0%和15.2%）相比PR患者（18.0%和42.8%）和SD/PD患者（19.8%和41.8%）更低。这些结果为T-DXd用药患者的人群筛选提供了一定的参考，尤其是治疗线数方面，可能越往前线使用T-DXd，患者获得CR的几率会更高。

图5. DB01、02、03研究最佳缓解汇总分析基线特征

图6. DB01、02、03研究最佳缓解汇总分析数据

长期疗效分析发现，CR患者治疗持续时间更长，对于达到CR、PR和SD/PD的患者，T-DXd治疗持续时间分别为27.4（4.5-45.1）个月、14.0（2.1-39.3）个月和6.2（0.7-40.1）个月；CR患者的mPFS（95%CI 37.9-NE）和mOS均未达到（95%CI NE-NE）；PR患者的mPFS为21.8个月（95%CI 18.1-25.0），mOS为40.5个月（95%CI 35.5-NE）；SD/PD患者的mPFS为8.4个月（95%CI 6.6-9.7），mOS为23.6个月（95%CI 20.6-28.1）；CR患者的mPFS和mOS均优于PR或SD/PD患者[2]。这一结果对于研究者、医生和患者而言均具有重要意义，肿瘤消失将显著提升患者和医生的信心，甚至对于达到CR的患者，可考虑暂停治疗一段时间，让患者身心得到恢复，待疾病进展后，再行后续治疗。

图7. DB01、02、03研究最佳缓解汇总分析PFS和OS结果

在安全性方面，达到CR患者的安全性特征更优，停药率更低，间质性肺炎（ILD）/非感染性肺炎发生率也更低（8.8% vs 15.1% vs 11.6%）。

图8. DB01、02、03研究最佳缓解汇总分析安全性结果

DB01、02、03研究最佳缓解汇总分析结果中，T-DXd所展现出的高CR率颠覆了既往HER2阳性晚期乳腺癌无法治愈的传统观念，尤其是提早接受T-DXd治疗可能实现更高的疾病缓解率，达到类似临床“治愈”的状态，这一结果进一步证实T-DXd持续深度的疾病缓解能够转化为患者的长期生存获益，并带来更好的用药体验。

04

HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的进展日新月异，能否请您分享下此次ASCO年会中HER2阳性晚期乳腺癌相关更新进展将如何指导临床用药实践？以及未来ADC药物的探索方向和期待？

宋玉华 教授

青岛大学附属医院

除了前面提到的数据，今年ASCO年会中公布的HER2阳性晚期乳腺癌相关研究非常丰富，例如III期EMERALD研究旨在探索曲帕双靶联合艾立布林对比目前的THP标准方案用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗效果，结果显示曲帕双靶联合艾立布林的mPFS达到非劣效性终点（14.0个月 vs 12.9个月）[9]，这也给未来提供了新的治疗思路，在临床实践中，我们也希望有更多的治疗方案供医生和患者选择，可以针对不同病患，个性化定制合适的治疗方案。

另外，本次ASCO年会中还公布了DB07研究剂量扩展中期分析结果，DB07是一项多中心、开放标签、多队列的Ib/II期研究，旨在探索T-DXd单药或联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。研究的主要终点为安全性和耐受性，关键次要终点包括研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）和PFS。结果显示，T-DXd和T-DXd联合帕妥珠单抗的ORR分别为76.0%和84.0%，12个月的PFS率分别为80.8%和89.4%[3]，联合治疗组的绝对获益优势并未如预期那样明显。然而，该研究主要目的旨在验证其安全性和疗效的探索性分析，加之样本量有限，研究结果已证实T-DXd单药或联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性和耐受性，也让我们看到了联合治疗的获益趋势，已达到了研究目的。

图9. DB07研究设计

同时，我们期待III期DB09研究结果的公布。DB09研究旨在探索T-DXd±帕妥珠单抗对比THP标准一线治疗的疗效和安全性，若该研究证实T-DXd±帕妥珠单抗的治疗获益优于THP，有望进一步革新HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，为更多患者带来治愈希望。也期待DB09研究能带来阳性结果，大家拭目以待。

随着越来越多的研究数据披露，T-DXd有望能够从后线推向一线，或将成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗选择。同时，T-DXd在国内的药物可及性极大程度提高，期待T-DXd能够早日进入医保，为HER2阳性晚期乳腺癌患者群体带来更多希望和更广阔的生存前景。

此外，针对ADC药物的研究探索仍在持续不断进行中，涵盖新型ADC药物的前线治疗、治疗进展后的用药策略、新型靶点的发掘以及联合用药策略等。尤其是将来如果新型ADC药物用于一线治疗，治疗进展后如何作出合理用药决策显得尤为重要。同时，其他新靶点ADC药物亦可作为治疗选择，目前相关临床研究也正在积极开展中。未来有望看到双靶点ADC或ADC联合治疗（如联合TKI、免疫治疗、抗血管生成治疗等）方案的出现，期待相关研究结果的发布，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择，为临床实践提供有力支持。

专家简介

宋玉华 教授

医学博士 主任医师 硕士生导师

青岛大学附属医院乳腺中心副主任 乳腺肿瘤科主任

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员

山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员

山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员

山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员

山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员

青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

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参考文献：

[1] Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.

[2] Saura C, Cortés J, Modi S, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. 2024 ASCO. 1023.

[3] Andre F, Hamilton EP, Loi S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC.2024 ASCO. 1009.

[4] Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31;383:e076065.

[5] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》

[6] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.

[7] Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Jun 2.

[8] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[9] Yamashita T, Saji S, Takano T, et al. Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: Results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD). 2024 ASCO. 1007.

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