再生医学是指通过移植补充细胞和组织，使因疾病或受伤等丧失功能的组织和内脏器官再生并恢复机能的一类医疗技术。其意义范围十分广阔，譬如早期的脏器移植和骨髓移植，以及近年来利用诱导多能干细胞（以下简称 iPSC）分化并移植的细胞治疗技术等均属于该领域。

iPSC 技术被誉为生物学界近年来最有意义的发现之一。2006 年，日本学者山中伸弥发表了将成体细胞重编程为多功能干细胞的方法，短短 6 年后（2012 年）即被授予诺贝尔奖。

（来源：Journal of Cellular Physiology）

近十年时间，iPSC 技术迎来了飞速发展，全球范围内相关疗法企业已达几十余家，其中，发展并扩大制备工艺、拓展疗法适应症是各企业杀出重围的主要突破口。

此前，美国细胞疗法开发商 Cellino Biotech 的首席执行官 Nabiha Saklayen 在接受采访时表示，“基本上，当前所用细胞都是由科学家手工制造，很难实现工业化。” 现在，技术上的瓶颈正在给先发企业带来机会。

近日，我国专注于 iPSC 疗法的公司南京艾尔普再生医学科技有限公司（以下简称艾尔普再生医学）宣布完成数亿元 C 轮融资。本次融资将继续推动其产品iPSC 心脏细胞注射液的临床试验，并计划于未来一年内启动基于工程化 iPSC 衍生自然杀伤细胞（iNK）疗法的临床研究。

“基于重编程的细胞疗法有无限可能，但首先要考虑广大患者的实际需要。通过建设自动化生产管线，在提高产品质量的基础上能够有效降低成本，有助于使通用型细胞治疗产品惠及更多人群。” 艾尔普再生医学创始人王嘉显博士表示。

各细分赛道竞相开展，器官移植市场份额巨大

日前，咨询服务公司 Graphical Research 发布了 2021 年再生医学市场规模和份额报告，并给出预测：截至 2027 年，再生医学仅在亚太区域的市场规模将超过 220 亿美元。

该报告特别提出，由于器官短缺问题日益突出，组织工程疗法已经占据了亚太市场近 26% 的份额，并将持续表现出巨大潜力。

“再生医学是一个大的框架，iPSC 仅是其中一个有效的解决问题手段。多种先进的技术手段共同发展将为患者带来更大益处。” 王嘉显介绍。

基于商业化角度，目前的 iPSC 技术应用划分为四个主要板块：药物开发与发现、细胞疗法、毒理学筛查和干细胞生物银行。

虽然在作用上各有千秋，但其主要发展路线均在于推动药物发现和细胞疗法两大分支。

（来源：Cincinnati Children's）

基于 iPSC 技术的细胞疗法正在探索阶段。该领域中，分化成为组织器官并用于移植将成为解决器官短缺问题的有效手段之一。除此之外，基于 iPSC 衍生的 iT 和 iNK 等肿瘤治疗产品也为广大企业打开了思路。

对于此前曾在北京朝阳医院担任心内科医生的王嘉显来说，找到一条挽救心衰患者的有效途径是其走向该领域的初心。在先后于香港大学与美国西奈山医学院完成了 iPSC 细胞治疗的研究工作后，2016 年，王嘉显回国成立了南京艾尔普再生医学公司。

图丨艾尔普再生医学创始人王嘉显博士（来源：受访者提供）

心脏衰竭，归根结底其原因在于心肌细胞的死亡使得心脏功能逐渐退化，而成年人的心肌细胞又不具备再生能力。受到早期医学水平限制，终末期的心衰患者只能进行器官移植。

“再生医学领域中有多个技术和疗法正在并行发展。例如在组织工程学领域，包括 3D 器官打印技术、 iPSC 技术和异种器官移植等等，其目的都是为了解决供体资源不足的问题。” 王嘉显介绍，相比较而言，3D 器官打印取决于打印材料的选择，异种器官移植仍待解决免疫排斥和动物内源性病毒的问题。

目前，只有 iPSC 技术能够再生人体细胞，从而实现局部的组织治疗。并且，针对于器官功能仅有部分损伤的患者来说，有时并不必要更换整个器官。

典型的基于重编程技术培养 iPSC 细胞流程主要包括：收集健康人外周血标本，分离外周血单个核细胞（PBMC），提供体外重编程，培育获得的 iPSC 可根据具体需要分化为各类功能性细胞。

（来源：艾尔普再生医学）

巨大的商业前景使该技术得到了国际生物制药巨头的广泛关注。2020 年，Fate Therapeutics 将首个 iPSC 衍生的通用性 CAR-T 疗法快进到临床开发阶段，为该赛道添了一把火。今年 6 月，诺和诺德下场投资日本 Heartseed 扩张型心肌病 iPSC 细胞疗法药物管线。

“随着 iPSC 技术的不断进展和成熟，诱导多能干细胞的效率，心脏细胞分化效率显著提高，从技术上已经具备了进入临床阶段的前提条件。”

经过多年的发展，艾尔普再生医学已开发出多条以 iPSC 技术为基础的产品管线，专注于在心衰和肿瘤免疫疾病领域研发通用型细胞治疗产品。

其自主研发的 iPSC 再生人源心脏细胞注射液为全球首创细胞药品，已于 2019 年在全球范围内开展了基于 iPSC 的再生人源心脏细胞对于心衰患者的临床治疗研究。

医学问题 > 科学问题

站在一个医生的角度，其面对的医学问题往往不能简单地以一个科学问题来概括。

2020 年，Nature 报道了艾尔普再生医学与南京鼓楼医院联合开展的世界首个 iPSC 细胞治疗终末心衰的人体研究。

该试验中，两名患者在接受冠状动脉搭桥手术的同时，其受损的心脏组织周围被注射了大约 1 亿个心肌细胞。该研究的整体治疗效果表现为患者从术前的心脏功能 IV 级恢复至术后的 II 级水平。

（来源：Nature）

对此，身为医生的王嘉显表示，在该试验中，更多的考虑到了如何使患者获得更大的治疗收益，而非单纯以科学研究的角度进行试验。

“从病患的角度出发，科学问题就上升成为了医学问题。就像 CAR-T 与化疗的联合疗法一样，在最小变量的条件下确定疗效固然必要，但是从治疗目的出发，如何获得更好疗效才是重点所在。”

对于终末期的心衰患者来说，冠状动脉搭桥手术是必经之路，而该手术的效果并不足以有效改善患者心脏功能也是长期共识。因此，在手术的同时引入 iPSC 细胞疗法，该方案不仅受到多方专家的认可与支持，也将为后续试验提供有效的参考依据。

特别需要提到的是，上述患者在术后均没有患肿瘤，为艾尔普再生医学基于 iPSC 细胞疗法治疗心衰的安全性提供了事实依据。

安全性评估是所有疗法的首要前提。具体到 iPSC 细胞注射疗法，由于 iPSC 分化不完全导致的潜在成瘤性是主要风险。目前，艾尔普再生医学自主研发的制造平台能够实现 98% 以上的 iPSC 分化效率，另外 2% 则为起到支撑作用的间质细胞。同时，其残留情况也小于同适应症的国际化标准。

据王嘉显介绍，截至目前，上述试验已经完成了两年随访数据研究，或将于近期公开发表。今年 8 月，艾尔普再生医学与南京鼓楼医院合作取得了全国首个基于 iPSC 细胞项目的国家卫健委临床研究备案，接下来将开展多中心、随机对照临床试验。

使用智能化生产平台实现产业规模突破

更大规模的市场带来了更大体量的需求。随着细胞治疗产业与再生医学市场的空前发展，无论是基于临床需求还是研发探索角度，均对于干细胞疗法产业中细胞培养的数量、质量提出了更高要求。

“属于 iPSC 技术的风口才刚刚开始，” 王嘉显认为，当前细胞疗法技术突破主要集中在欧美和日本，全球各公司在拓展适应症方面趋于雷同。

而在产业化方面，仍普遍受限于传统的人工制备生产技术。如果产品质量、产量无法得到保障，不仅严重限制了相关医学研究的进展，同时还将产生巨大的成本问题。

特别是在自体 CAR-T 细胞疗法难进医保之后，王嘉显意识到，对于动辄天价的细胞疗法赛道来说，质量和成本决定了一个企业的竞争力。

针对这一现状，艾尔普再生医学历时三年自主开发了全球首套智能化 iPSC 生产平台，其基于心脏疾病和 iNK 免疫治疗两大管线分别搭建起了二维和三维的 AI 智能细胞产品生产管线。对标于国际上的同赛道公司 —— 日本 HeartSeed，其获得的分化细胞纯度更高，在心脏注射后将实现更好的整合。

目前，其单产线年产量已达十万人量级，该全自动化生产管线已入选国家 “十三五” 科技创新成就展。

（来源：艾尔普再生医学）

在实现了产业化升级的基础之上，基于该技术平台助力药物研究的计划将有效开展。

艾尔普再生医学于今年 6 月通过了科技部中国人类遗传资源保藏行政许可审批，将联合北京医院在全国范围内共建多家区域性的 iPSC 细胞样本库。

该细胞库的建立将有助于实现高效、持续的体外 iPSC 细胞模型积累，以便发挥其公共服务平台作用。目前，其已经构建罕见病例 60~80 种，下一步将力争构建 120 余种罕见病例。

“随着基因编辑技术的愈加火热，样本数据库的建立将为相关药物研发公司提供高质量及多样化的生物样本，并加快相关科学研究和技术转化进程。”

以一个医生的视角来看，iPSC 技术最终还是需要以疗法的形式落到实处。从该角度出发，不论是适应症拓展，还是相关医学研究仍在初期阶段。

王嘉显坦言，目前，单纯的 iPSC 疗法尚不能实现器官层面的修复工作，不过，多技术的融合 —— 例如与 3D 器官打印技术结合或将加速实现这一目标。

除此之外，更多基于 iPSC 技术的细胞疗法临床试验已经如火如荼，基于重编程技术的抗衰老研究也正在试图打通一条新兴赛道。从某种程度上讲，这展现出重编程技术和 iPSC 技术仍具备巨大潜力待挖掘。

显然，细胞疗法仍具备无限可能，促使科学界正在基于该领域提出更多大胆的假设。王嘉显表示，如果其技术发展切实可行，艾尔普再生医学并不会拒绝参与到更多新兴的挑战中来。

参考资料：

• https://www.globenewswire.com/news-release/2021/11/04/2327199/0/en/Regenerative-Medicine-Market-Size-Share-2021-North-America-Europe-APAC-Industry-Forecasts-2027-Graphical-Research.html

• https://bioinformant.com/technical-attributes-you-need-to-know-invest-in-the-induced-pluripotent-stem-cell-ipsc-market/

• https://www.nature.com/articles/d41586-020-01285-w

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7033912/

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