编者按：已有多项研究表明核苷类药物（NA）经治慢乙肝患者联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）可获得更高临床治愈率。乙型肝炎核心抗体定量（qAnti-HBc）和乙型肝炎核心相关抗原定量（qHBcrAg）是慢乙肝相关的新型标志物，有研究显示qAnti-HBc可评估ALT水平正常或轻度升高的慢乙肝患者的肝脏炎症，HBcrAg能有效预测慢乙肝患者抗病毒治疗的疗效，可作为肝内cccDNA的替代生物学标志物。

近期，来自解放军总医院第五医学中心王福生院士和福军亮教授团队在Frontiers in immunology发表研究成果，探索了qHBsAg < 1500 IU/mL的NA经治慢乙肝患者联合PEG IFNα治疗后，血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平对HBsAg清除的预测作用，结果显示：在NA经治慢乙肝患者联合PEG IFNα治疗中，基线qAnti-HBc < 0.1 IU/mL的患者HBsAg清除率可高达50%以上；基线qAnti-HBc水平联合基线qHBsAg及第12周qHBsAg下降> 1 log10 IU/mL能更好地预测HBsAg清除。  

   

研究方法

本研究共纳入74例来自中国人民解放军总医院第五医学中心接受NA治疗≥ 1年、实现血清qHBsAg水平< 1500 IU/mL且HBV DNA抑制的18-65岁慢乙肝患者。HBV DNA抑制定义为HBV DNA < 20 IU/mL。根据患者意愿分为持续NA单药治疗组（NA组，n = 15）和加用PEG IFNα治疗组（加用组，n = 59）。NA组接受48周的恩替卡韦（ETV，0.5 mg/次，1次/天）或替诺福韦酯（TDF，300 mg/次，1次/天）治疗。加用组接受48周的ETV或TDF联合PEG IFNα-2b（180 μg/次，1次/周）治疗。NA组和加用组分别每24周、12周进行1次随访。

主要疗效指标为治疗48周时HBsAg清除率。

患者特征

患者入组前接受以ETV为主要NA治疗，其中NA组有66.67%（10例），加用组有62.71%（37例）。若患者在入组前接受拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定治疗，需更换为ETV或TDF。两组患者的基线特征相似。

患者的基线特征

研究结果

01

加用PEG IFNα治疗组血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平在多个时间节点均显著下降

NA组的基线血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平略高于加用组，但无显著差异（p > 0.05）。

在治疗期间，加用组和NA组的血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平均下降，且两组间的降幅无显著差异（p = 0.334；p = 0.737）。加用组的血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平在每个时间点都保持下降趋势：与先前随访时间点相比，qAnti-HBc水平在第12、36、48周显著下降（p < 0.001；p = 0.012；p = 0.008），qHBcrAg水平在第12、24、36周显著下降（p < 0.001；p < 0.001；p = 0.031）。NA组中，血清qAnti-HBc和qHBcrAg水平仅在治疗第24周显著下降（p = 0.047；p = 0.002）。

NA组与加用组的血清qAnti-HBc

和qHBcrAg在治疗期间的变化

02

加用PEG IFNα组基线qAnti-HBc < 0.1 IU/mL的患者HBsAg清除率更高，高达50%以上

治疗48周后，加用组有28.81%（17/59）的患者实现HBsAg清除，而NA组均未实现HBsAg清除。在加用组中，HBsAg清除的患者基线qAnti-HBc和qHBsAg水平显著低于HBsAg未清除的患者，但两组患者的基线qHBcrAg水平相当。

加用组48周HBsAg清除和HBsAg未清除患者的特征

在加用组中，基线qAnti-HBc < 0.1 IU/mL的患者HBsAg清除率可达52.63%，显著高于基线qAnti-HBc > 0.1 IU/mL的患者的17.50%（p = 0.005），这两组患者的基线qHBsAg水平无显著差异。PSM分析后，基线qAnti-HBc < 0.1 IU/mL和qAnti-HBc > 0.1 IU/mL的患者HBsAg清除率分别为50.00%和20.00%（p = 0.024）。

加用组不同qAnti-HBc水平患者的48周

HBsAg清除率和基线qHBsAg的比较

加用组在治疗48周期间，qHBsAg的动态变化表明，基线qAnti-HBc < 0.1 IU/mL的患者在第24、36和48周qHBsAg的降幅显著高于基线qAnti-HBc > 0.1 IU/mL的患者。

加用组不同基线qAnti-HBc水平患者

治疗期间的qHBsAg水平变化

03

基线qAnti-HBc水平联合qHBsAg能更好地预测加用PEG IFNα治疗患者的HBsAg清除

性别、年龄、既往NA治疗持续时间、早期ALT升高、基线HBcrAg水平对HBsAg清除均无显著影响。多因素logistic回归分析显示，基线qAnti-HBc < 0.1 IU/mL（OR = 24.83 [2.369 - 260.220]，p = 0.007）、基线HBsAg < 400 IU/mL（OR = 11.516 [1.662 - 79.779]，p = 0.013）、第12周qHBsAg下降> 1 log10 IU/mL （OR = 76.673 [5.568 - 1055.909]，p = 0.001）是加用组治疗48周后HBsAg清除的独立预测因素（图A）。

基线HBsAg联合qAnti-HBc水平的预测性能与基线HBsAg水平联合第12周qHBsAg下降> 1 log10 IU/mL的预测性能相当（AUROC分别为0.830和0.838）。基线qAnti-HBc水平联合第12周qHBsAg下降> 1 log10 IU/mL预测时，具有更高的AUROC（0.887）。当这三个指标联合时，AUROC可达到0.930（图B）。

加用组48周HBsAg清除的预测因素及ROC曲线分析

  福军亮教授说

本研究表明NA经治慢乙肝患者联合PEG IFNα治疗可获得更高的临床治愈率，基线qAnti-HBc联合qHBsAg水平能更好地预测HBsAg清除。另外，我们团队近期发表的研究还表明在联合PEG IFNα治疗第12周和第24周血清RANTES出现明显下降可预测48周HBsAg清除。

探索HBsAg清除的预测因素对于提升慢乙肝患者HBsAg清除率，更精准的进行治疗管理非常有价值。目前，已有多项研究探索了慢乙肝患者HBsAg清除的预测因素及方法，例如联合HBsAg、HBcrAg和HBV RNA指标可更好地预测基于PEG IFNα治疗患者的HBsAg清除率和停药持续应答率，基线血清免疫球蛋白G能很好地预测PEG IFNα治疗非活动性HBsAg携带者的HBsAg清除。然而预测因素的准确性和有效性需要进行更多的验证和临床实践，相信慢乙肝临床治愈将会在不断的探索中得到更有效的提升。

专家简介

王福生

中国科学院院士 主任医师

解放军总医院第五医学中心 感染病医学部

参考文献： 

Wang WX, Jia R, Gao YY, et al. Quantitative anti-HBc combined with quantitative HBsAg can predict HBsAg clearance in sequential combination therapy with PEG-IFN-α in NA-suppressed chronic hepatitis B patients [J]. Frontiers in immunology. 2022 Jul 26.