女性，51岁

发现子宫肌瘤2月余。现病史：平素月经规则，7/30天，量中，末次月经2024-4-17，近2年月经周期缩短为23天，月经量较前增多；

妇科超声提示子宫内膜厚0.8cm，子宫前壁探及两枚低回声团块，较大约6.6cm×5.6cm，与内膜相贴，内部回声不均。后突然出现阴道大量出血，急诊就诊霍邱县人民医院血红蛋白89g/L，急诊行分段诊刮术，术后病理：（宫颈管）黏膜慢性炎，（子宫内膜）增生期内膜腺体，部分腺体单纯性增生过长，间质较致密

组织学改变

肿瘤与周围境界清楚

肿瘤细胞丰富

瘤细胞排列呈血管外皮瘤样

瘤细胞疏密相间

异型明显，可见核内包涵体，红核仁

未见凝固性坏死

核分裂象数2个/10HPF

p53约95%强阳性，属于突变型

免疫组化标记结果

子宫平滑肌瘤是女性生殖系统最常见的妇科良性肿瘤，发病原因有众多学说，目前尚未确定普通型子宫肌瘤发生的候选基因

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）综合征作为子宫平滑肌瘤的一种类型，已证实与编码线粒体延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）的基因突变相关，导致FH表达缺失

编码FH的基因位于常染色体1q42.3-43区域，大多数HLRCC综合征患者合并FH基因相关的错义、无义、移码、插入、剪接位点突变和完全缺失等FH缺陷，其中以错义突变最常见

HLRCC综合征又称Reed综合征，是常染色体显性遗传病，表现为皮肤多发性平滑肌瘤、早发性子宫平滑肌瘤和肾细胞癌

若未合并肾细胞癌，则称为多发性皮肤和子宫肌瘤病（multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis，MCUL）

部分FH缺陷型子宫平滑肌瘤为 FH 基因的体系突变导致，疾病呈散发性

FH基因的体系突变较胚系突变更为常见

FH缺陷型子宫平滑肌瘤占全部子宫平滑肌瘤的0.4%-1.6%

延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识（2023年版）病因学

FH在线粒体中催化延胡索酸和苹果酸盐之间的可逆水化和脱水反应，在三羧酸循环（tricarbox-ylic acid cycle，TCA）中发挥关键作用

（1）TCA循环失调

（2）假性缺氧

（3）琥珀酸脂化修饰

（4）铁稳定性破坏

（5）同源重组修复缺陷

临床表现

子宫平滑肌瘤

皮肤平滑肌瘤

肾细胞癌

（1）是患者死亡的主要原因

（2）HLRCC的终生肾癌风险约为15%，该肿瘤类型在2022年世界卫生组织（WHO）第五版肾肿瘤分类中被列为分子改变相关肾细胞肿瘤之一——FH缺陷型肾细胞癌

（3）组织学类型主要是Ⅱ型乳头状肾细胞癌

（4）平均发病年龄为36岁，就诊时多为晚期，预后极差

HLRCC的临床诊断标准

主要诊断标准

（1）多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴有特征性刺痛

（2）一个或多个毛发平滑肌瘤，伴随特征性刺痛

次要诊断标准

（1）孤立性皮肤平滑肌瘤和HLRCC家族史

（2）40 岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌

（3）女性在40岁前出现伴有严重症状的子宫肌瘤

（4）符合上述条件之一的一级亲属，二级父系家庭女性成员40岁前出现伴有严重症状的子宫肌瘤

        符合主要标准时，表明HLRCC综合征的可能性很大；若符合2条或以上次要标准，则可怀疑其为HLRCC，需进行进一步的检测以辅助诊断，如免疫组化分析、基因检测等

辅助检查

经腹超声和经阴道超声检查

MRI检查

宫腔镜检查：对病变部位进行取材活检或者直接切除

推荐等级：2A类

组织学改变

肿瘤境界清楚

细胞丰富

鹿角样/血管外皮瘤样血管

肺水肿样水肿/疏密相间

细胞核奇异，嗜酸性胞质，有显著的嗜酸性核仁，核仁周围可见空晕，部分细胞呈横纹肌样

核分裂象少见

无凝固性坏死

FH表达缺失

免疫组织化学特征

（1）FH免疫组化染色的缺失具有较高的特异性，与FH基因突变（体系或胚系突变）密切相关

（2）FH染色阳性不应排除 FH基因异常

（3）FH错义突变可产生非功能性FH蛋白，从而限制免疫组化染色的特异性。因此，FH染色的临床应用具有一定的局限性，建议结合其他免疫标记或分子检测

2SC（二琥珀酸半胱氨酸）：2SC染色的敏感性和特异性更高，可用于弥补FH 染色的局限性

分子遗传学特征

仅依赖FH的免疫组化会造成一部分患者漏诊，基因检测是诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准

（1）双等位基因失活：1q43的杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）很常见（80%），提示FH基因的双等位基因失活，其中一个等位基因因胚系突变失活，另一个基因LOH失活

（2）表观遗传沉默：在FH缺陷型子宫平滑肌瘤中，细胞内延胡索酸水平升高，可以抑制多种α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）依赖性双加氧酶活性，从而抑制组蛋白和DNA去甲基化

（3）拷贝数变异 （copy number variation，CNV）

推荐等级：2A类

治疗

子宫平滑肌瘤的治疗

（1） FH缺陷型子宫平滑肌瘤患者较为年轻，绝大部分有保留生育功能的需求，初次手术多选择子宫肌瘤剔除术，术后可补充促性腺激素释放激素类 似 物（gonadotropin- releasing hormone analogue，GnRHa）预防复发

（2）剔除术后复发率高

（3）无生育需求者建议子宫切除术，以减少多次手术带来的伤害

皮肤平滑肌瘤治疗：根据病情严重程度以及病变范围选择相应的方式，如药物治疗、手术治疗和物理疗法

肾细胞癌治疗：对于 FH 基因胚系突变携带者，建议每年进行肾脏检查。一旦检测到肾细胞癌病灶，应尽早进行广泛手术切除；对于转移性肾癌，可采取免疫治疗联合靶向治疗，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿昔替尼、厄洛替尼等

疑惑

富于细胞型平滑肌瘤、奇异型平滑肌瘤、恶性潜能未定型平滑肌瘤以及平滑肌肉瘤中也可出现与FH缺失型平滑肌瘤相似的形态学改变

两例病例中细胞均异型/奇异，是否预示以往的奇异型平滑肌瘤均属于FH缺失型平滑肌瘤？

两例p53均为突变型，TP53在FH缺失型平滑肌瘤的发生发展中有何意义？

第二例除了p53突变外，Ki-67也高表达，可否诊断为FH缺失型恶性潜能未定型平滑肌瘤？

p53突变型和高Ki-67表达，是否疑为着高复发率？

FH缺陷型平滑肌肿瘤

伴奇异核的平滑肌瘤

恶性潜能未定的平滑肌肿瘤

平滑肌肉瘤

FH缺陷型平滑肌肉瘤（中-重度异型性，核分裂象13个/10HPF)

全基因组测序：子宫原发性肿瘤与肺转移性肿瘤具有相似的拷贝数改变、1号染色体JAK1大片段重复和缺失、FH体细胞纯合性缺失。除了所有三种肿瘤共有的突变外，肺肿瘤还存在其他的改变（NRG1和MYOCD突变）。第二个肺平滑肌肉瘤有额外的改变，包括FGFR1的突变。

FH缺陷型平滑肌瘤是否较其他亚型的平滑肌瘤更具危险性（复发、转移），有待更多的研究证实。