具有癌症易感性的常染色体显性遗传性皮肤病是一组得到充分描述的疾病类型，每种疾病都有独特的皮肤改变。这促使皮肤科医生应思考皮肤以外的其他情况。组织学检查是金标准，即使在如今的“下一代遗传学”时代，它仍是初步检查的有效工具。本文患者多发皮肤平滑肌瘤病，经组织学证实为良性肿瘤，提示存在罕见疾病，即FH基因的胚系杂合致病性变异。其编码的延胡索酸水合酶是三羧酸循环酶，在催化延胡索酸向苹果酸转化中发挥作用。在全面基因检测尚未普及的数年前，一名患有多发性皮肤平滑肌瘤的匈牙利中年男性被建议每年进行腹部MRI预防性检查。在随访期间，该患者被诊断出左肾早期乳头状2型肾细胞癌，成功的手术挽救了他的生命，无需进行激进的化疗或免疫治疗。肿瘤组织的免疫组织化学证实为FH缺陷型肾细胞癌。本文简要讨论了这种侵袭性肾脏恶性肿瘤的当前病理生理学知识和可用疗法，此类肿瘤通常在晚期被发现并伴有早期转移。研究人员还强调了一个早期征象，即肾脏的孤立性囊性改变，这在恶性转化前可初步观察到，在小鼠模型中也有描述。对先证者的患病儿子完成了FH基因的Sanger测序和多重连接依赖探针扩增（MLPA）分析，经过多年观察，通过证实该家族存在大片段胚系缺失，确诊为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）。对遗传性平滑肌瘤病患者进行定期观察可预防无法治愈的肾脏恶性肿瘤这一严重后遗症。

背 景

常染色体显性遗传的遗传性皮肤病中有许多可使携带者易患癌症，这意味着早期发现和正确诊断必须成为一项要求。在这一大类疾病中，特殊的遗传性疾病属于遗传性肾癌综合征。对 11 个分离出多发性平滑肌瘤病的常染色体显性遗传家系样本进行了全基因组筛查，2001 年发现其与染色体区域1q42.3-q43存在连锁关系，并确定了包含该位点的最小区间。当时确定其背景为一个名为MCUL1（多发性皮肤和子宫平滑肌瘤1）的肿瘤抑制基因。根据当前命名法，常染色体显性遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC，MIM150800）描述的是具有FH基因胚系杂合变异的确切癌症综合征，该基因编码三羧酸循环中的一种酶——延胡索酸水合酶。延胡索酸水合酶的重要作用可由常染色体隐性延胡索酸水合酶缺乏症的存在得到证实，这是一种先天性代谢缺陷，从出生起就会造成严重后果，包括脑病、发育不良和严重的神经功能缺陷。

HLRCC的临床表现可特征为皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤和2型乳头状肾癌，在相当一部分患者中出现。文献数据证实其外显率不完全，且随年龄增长而增加。同一家族的不同成员表现度可能不同，部分患者由于剧烈疼痛和某些皮肤病变的扭转效应，生活质量可能严重下降。平滑肌瘤可能出现不寻常的单侧分布，且可出现大量病变（超过 100 个）。首个毛发平滑肌瘤（PLM）出现在青春期或成年早期。这些良性皮肤肿瘤起源于毛囊的竖毛肌，数量和大小会逐渐增加。PLM具有特征性组织学特征，如轮廓不清、包埋的毛囊和外分泌腺、棘层肥厚、伴有色素沉着的伸长的皮肤网嵴结构（Rete ridges，RRs）以及与伸长的皮肤网嵴结构交错的平滑肌束。诊断的主要标准是出现一个以上经组织学证实的PLM，次要标准包括 40 岁前因多发性子宫肌瘤和2型乳头状肾细胞癌接受手术，以及有符合这些标准的一级亲属。如果患者符合一项主要诊断标准或三项次要标准中的两项，则应强烈考虑HLRCC的诊断。病变处的疼痛可由寒冷或压力诱发。一些作者认为疼痛的病因是病变内神经受压，而另一些作者则指出是通过α-肾上腺素受体介导的肌肉收缩。FH胚系突变使女性易患早发性和多发性子宫肌瘤。2016 年，世界卫生组织（WHO）肾脏肿瘤分类中，HLRCC相关肾细胞癌（RCC）被确认为一个单独类别。被诊断为HLRCC的患者有 25%–30% 的几率患侵袭性恶性肾肿瘤。HLRCC相关RCC不仅在基础分子过程方面，而且在开发新的治疗方法方面都成为深入研究的焦点。

本文报告两名患者，一名父亲及其儿子，他们在成年早期出现广泛的皮肤平滑肌瘤，最初在当地皮肤科就诊。最初对父亲进行了检查，根据临床标准提示HLRCC，因为当时无法进行FH基因分析。然而，由于建议每年进行肾脏MRI扫描，早期诊断出侵袭性2型乳头状肾癌，免疫组织化学证实肾肿瘤中延胡索酸水合酶缺失。几年后，通过Sanger测序和多重连接依赖探针扩增（MLPA）方法对儿子的DNA样本进行了检测，因此随后确定了该家族的遗传诊断。

患者男，30 岁，18 岁时因出现疼痛性皮肤结节首次就诊。患者皮肤病变主要位于双下肢：观察到大量 1-2 mm的充血性丘疹附着于毛囊（图1A），还发现一些 1 cm大小的结节散在分布。组织学检查证实为皮肤平滑肌瘤病，由真皮平滑肌纤维组成，结构不规则，免疫组织化学显示平滑肌肌动蛋白阳性（图1B、C）。症状与皮肤结节疼痛性进行性生长相关，低温会加重症状。非甾体镇痛药无效。良性病变对称分布于躯干两侧，大腿处原发病灶增大至直径 1.5 cm。建议对最大病变进行局部手术治疗，但患者既不接受手术也不接受激光去除。患者的其他临床病史为阴性，每年的MRI检查均未发现肾脏恶性肿瘤。由于病变分布广泛且在寒冷天气疼痛加重，给予加巴喷丁治疗。对该患者采用Sanger测序法进行FH基因全序列分析，未检测到致病性变异（DNA从外周血中提取）。采用MLPA技术检测FH基因是否存在大片段缺失。MLPA结果显示，FH基因存在杂合致病性缺失。其妻子目前已怀孕，遗传咨询时告知其遗传风险为 50%。

▲图1 皮肤平滑肌瘤和组织学检查结果

患者男，51 岁，是病例1的父亲，从 14 岁开始出现症状，当时双下肢先出现疼痛性、持续缓慢生长的红色丘疹，随后躯干也出现类似皮损。33岁时，组织学分析证实其为毛发平滑肌瘤病。后续研究人员在其 44 岁时进行观察，发现其面部、躯干和四肢散在分布直径 3-7 mm的良性肿瘤，按压时轻度疼痛。其家族史提示常染色体显性遗传。他的父亲、祖母（父亲的母亲）和青春期儿子均有类似皮肤病变，但家族史中未记录肾癌。家族中女性成员未观察到子宫肌瘤。临床怀疑诊断为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC），但当时仅能进行组织学分析。遗传咨询后，建议进行腹部增强MRI检查以排除合并恶性肾肿瘤的可能。结果显示左肾有一个 27×19×15 mm的非典型囊性病变（图2A），无造影剂摄取，因此未检测到恶性肿瘤。建议定期检查以便早期发现恶性疾病。还因尿路结石症状接受了定期泌尿科检查。47 岁时，在年度腹部检查前，因抬重物后出现左腰下部剧烈疼痛。超声提示包膜下出血，后续MRI显示先前发现的囊肿增大至 40×35×35 mm（图2B），伴强化的实性成分和多房囊性周围结构提示肾癌。遂行腹腔镜肿瘤切除术。组织学检查发现一个结痂、假包膜内衬的囊性肾细胞癌，伴细胞大小不等和细胞核大小不等，细胞核内可见包涵体和核沟。组织学诊断为2型乳头状肾细胞癌，与HLRCC的临床诊断一致。肿瘤被完整切除，未予化疗。经过 7 年的随访，无肿瘤复发。随后进一步行免疫组织化学检查，证实肿瘤细胞存在延胡索酸水合酶缺失（图3）。在成功进行恶性肾癌手术后数年，通过MLPA分析证实存在胚系FH基因大片段缺失（图4）。

▲图2 不同时间的腹部增强T1加权MRI成像

讨 论

遗传性疾病治愈希望建立在对病理生理学的正确理解之上。过去几十年的癌症基础研究就是一个很好的例子，它已使多种生物疗法得以应用。目前，一些以前完全无法治疗的疾病现在已有了某种治疗方法，肾细胞癌（RCC）领域也取得了巨大进展。大多数肿瘤在偶然发现时无症状，病例2也是如此。然而，晚期诊断HLRCC相关的肾细胞癌可能会发现具有早期转移的侵袭性肿块。其特点是，如果诊断过晚，这类癌往往更具浸润性且边界不清。HLRCC患者通常肾肿瘤发病年龄更早。由于Sanger测序未能在MLPA阳性患者中识别出FH基因的致病性胚系变异，本文结果强调了这些筛查方法联合用于该疾病基因诊断的重要性。

遗传性平滑肌瘤病的基本改变是FH基因的胚系杂合变异，该位点的杂合性缺失导致肿瘤组织中延胡索酸水合酶的酶功能完全丧失。这种缺失可在皮肤平滑肌瘤中通过免疫组织化学证实，有助于尽早提示诊断。FH高度保守的序列表明其在三羧酸循环中的重要作用，而三羧酸循环是氧化磷酸化（有氧且高效的能量产生过程）的关键途径。FH缺乏导致细胞依赖糖酵解，并驱动病变细胞中的特殊通路改变（例如DNA损伤应答通路）。延胡索酸水合酶的功能是催化延胡索酸转化为苹果酸，FH活性缺失导致细胞内延胡索酸过量。延胡索酸过量会导致半胱氨酸残基的翻译后修饰，称为琥珀酰化，从而在靶蛋白上形成2-琥珀酰半胱氨酸（2-琥珀酰半胱氨酸过表达的免疫组织化学染色可区分HLRCC与散发性肿瘤）。琥珀酰化改变HLRCC中的细胞铁稳态（铁蛋白升高，游离铁降低）并诱导促增殖信号。琥珀酰化的主要靶蛋白是KEAP1，已知其影响NRF2-KEAP1通路的调控。这些改变的蛋白质参与氧化还原信号传导。在HLRCC的背景中已确定存在转录因子NRF2的过度激活。

事实证明，延胡索酸水合酶与VHL（希佩尔-林道）属于同一通路，VHL是一种重要泛素连接酶复合物的关键底物衔接蛋白，介导HIF1A和HIF2A（缺氧诱导因子）羟基化形式的泛素化。若没有此过程，这些因子会持续激活并导致假性缺氧和希佩尔-林道病。三羧酸循环中另一种酶——琥珀酸脱氢酶的功能受损，也会因琥珀酸积累并抑制脯氨酰羟化酶（羟基化HIF1A和HIF2A的酶）而导致假性缺氧（相关肿瘤综合征称为遗传性嗜铬细胞瘤和/或副神经节瘤）。同样，延胡索酸过量被假设可抑制脯氨酰羟化酶并导致HIF持续激活。

肾脏FH缺失的基因敲除小鼠模型会出现多个囊肿，这些囊肿是癌前增生性病变。在患者恶性转化前数年的MRI中，研究人员观察到肾脏中一个缓慢生长的囊性病变。研究人员指出，肿瘤的早期检测和手术切除是最有效的治疗方法。目前，所有针对晚期病例的系统疗法疗效均有限。基于上述肿瘤组织中延胡索酸水合酶缺乏引起的分子结局的知识，研究人员总结了治疗可能性。由于只有肿瘤细胞携带双等位基因FH变异，因此它是靶向治疗的良好候选者。

皮肤病变的局部治疗有替代方案，尽管这些方案可能存在困难且效果不佳。关于这些治疗类型尚无广泛研究，仅有部分已发表病例显示成功效果。治疗取决于疾病的临床表现。对于孤立性或中度散发的肿瘤，建议采用局部手术切除或其他局部破坏性治疗，如CO₂激光、铒钇铝石榴石激光或冷冻疗法。局部曲安奈德浸润也有效。对于播散性病例，建议系统治疗。对于肌肉收缩性疼痛，可使用α肾上腺素受体抑制剂（多沙唑嗪），以缓解肌肉痉挛并减轻疼痛。钙通道抑制剂硝苯地平和氨氯地平被广泛使用且有效。有多项文献表明加巴喷丁和普瑞巴林对疼痛有积极作用。口服硝苯地平、硝酸甘油、酚苄明、β受体阻滞剂和多沙唑嗪在减轻疼痛方面有不同程度的成功。结节内每周注射曲安奈德，持续 3 周，可缓解疼痛并缩小病变。肉毒杆菌毒素的使用减少了镇痛药的用量。除列出的治疗方案外，已知多种副作用，导致所应用的治疗方案经常变更。主要目标是完全缓解疼痛，因为这种疾病常导致患者定期服用止痛药。

本文病例介绍强调了对可能患有遗传疾病的患者进行彻底跟踪的必要性，这些遗传疾病使他们容易罹患癌症，从而预防目前无法治疗的恶性肿瘤。

实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS、肾癌103基因检测项目（NGS方法学）均覆盖了FH基因的全部外显子区。项目采用的NGS方法，血细胞平均测序深度≥500X，同时构建了上述基因的CNV基线，并综合分析断点位置，检测LGR变异。目前，已通过LGR变异标准品验证，性能可靠，可以同步检测点突变、小片段插入缺失变异和LGR变异，全面辅助HLRCC和其他肿瘤相关遗传病的诊断及遗传风险评估。需要注意是，优先送检肿瘤组织+对照血样本，若肿瘤组织不可及，也可以单独送检外周血（游离DNA管装，10ml）。此外，FH蛋白表达检测（IHC方法学）也可辅助临床评估诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤、FH缺陷型肾细胞癌等。

我司既往真实检出案例请回顾往期推文：“绘”解读 真报告 | 响应病理报告需求，基因检测辅助患者确诊FH缺陷型子宫平滑肌瘤

基因

参考文献：

Kárteszi J, Nagy N, Széll M, Lengyel Z, Semjén D, Egyházi Z, Bajzik G, Kuthi L, Pusztai C, Battyáni Z. Timely recognition of a probably life-threatening genodermatosis: familial case report of hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. Pathol Oncol Res. 2025 Apr 8;31:1612086. doi: 10.3389/pore.2025.1612086. PMID: 40264827; PMCID: PMC12011599.