FH缺失型子宫平滑肌瘤由FH基因胚系或体系突变引起，在分子遗传学上与HLRCC综合征^［1］相关，该综合征系常染色体显性遗传病，由FH基因胚系突变引起，临床表现为皮肤多发性平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤及较高的肾细胞癌患病风险。

Patel等^［7］总结了FH缺失型子宫平滑肌瘤的临床诊断标准，包含2条主要标准和4条次要标准。主要标准为：（1）多发性皮肤平滑肌瘤，伴有特征性刺痛；（2）单个或多个毛发平滑肌瘤，伴特征性刺痛 。次要标准为 ：（1）孤立性皮肤平滑肌瘤及HLRCC综合征家族史；（2）40岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌；（3）女性在40岁前出现有严重临床症状的子宫平滑肌瘤；（4）符合上述标准之一的一级家庭成员。当患者符合≥1个主要标准，可诊断为FH缺失型子宫平滑肌瘤；当患者符合≥2个次要标准时，应当考虑HLRCC综合征的可能。HLRCC综合征相关的FH缺失型子宫平滑肌瘤的患者通常年龄较轻，15%~20%可进一步发生Ⅱ型乳头状肾细胞癌，常成为此类患者的死亡原因^［8］。

二、FH缺失型子宫平滑肌瘤的临床表现

FH缺失型子宫平滑肌瘤占所有子宫平滑肌瘤的0.4%~1.6%^［9］，越年轻的子宫平滑肌瘤患者中FH缺失型的比例越高，40岁以内者约占2.6%^［10］，30岁以内者约占4.6%^［11］。本研究中，38例FH缺失型子宫平滑肌瘤患者的年龄为（42.5±7.4）岁，临床症状较隐匿，多数（21例，55%）体检时发现，其余17例患者的临床表现包括月经紊乱（7例，18%）、腹部包块（5例，13%）、腹胀腹痛（2例，5%）、不孕（1例，3%）、尿频（1例，3%）、阴道肿物脱出（1例，3%）等，中位肌瘤最大径为6.0cm（5.0~7.5cm）；患者多数（21例，55%）有流产史；部分（10例，26%）有家族肿瘤史，包括直系亲属的恶性肿瘤史和平滑肌瘤史；患者本人（5例，13%）可合并其他良、恶性肿瘤。

三、FH 缺失型子宫平滑肌瘤的诊断与鉴别诊断

FH缺失型子宫平滑肌瘤在大体形态与影像学表现方面与普通子宫平滑肌瘤相似。仅凭临床相关检查无法判断是否为FH 缺失型子宫平滑肌瘤，但FH缺失型子宫平滑肌瘤组织学上有较为特殊的形态，可见非典型性核呈局灶或弥漫分布，明显的嗜酸性核仁伴核周空晕，以及细胞质内玻璃样小球沉积^［12］。本研究中，镜下观38例（100%）均可见薄壁鹿角状血管及细胞质嗜酸性玻璃样小球；20例（53%）非典型性核细胞呈局灶分布，18例（47%）呈弥漫分布 ；30例（79%）可见核内包涵体 ；18例（47%）具有肺水肿样间质；5例（13%）可见胶原变间质。以上镜下特征性表现有别于普通型子宫平滑肌瘤。由于FH缺失型子宫平滑肌瘤可呈现中至重度的非典型性核弥漫分布，易误诊为平滑肌肉瘤或恶性潜能未定的平滑肌肿瘤，可能造成临床上过度治疗。

FH 基因的突变表现为三羧酸循环的关键酶之一——FH 缺乏^［2‑3］，造成肿瘤细胞中FH蛋白表达缺失。FH基因的突变可表现为移码突变、错义突变及纯合子缺陷，其中错义突变时FH在肿瘤细胞核中仍然呈现棕黄色阳性表达^［4］。因此，仅凭FH蛋白表达缺失，可能会遗漏存在FH基因突变的肿瘤和潜在的HLRCC综合征患者。FH基因突变使体内延胡索酸蓄积，导致琥珀酸酯化并形成2SC^［4］，2SC表达与FH分子遗传学改变有较强的相关性^［13］，FH与2SC联合应用可作为筛查FH缺失型子宫平滑肌瘤的免疫组化标志物。1项大样本量（n=197）研究显示，2SC诊断FH缺失型子宫平滑肌瘤具有100%的敏感度和特异度，FH的特异度为100%，但敏感度相对较低，为91%^［14］。本研究中，100%的患者2SC染色均呈阳性，97%的患者FH染色呈阴性，与上述文献报道的结果相似。

FH缺失型子宫平滑肌瘤需与血管周上皮样细胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）、医源性奇异型核平滑肌瘤、子宫内膜间质肉瘤等进行鉴别。PEComa是有透明至嗜酸性颗粒状胞质的肿瘤细胞，并有围绕薄壁血管生长的肿瘤细胞巢；免疫组化法检测有抗黑色素瘤特 异性抗体（HMB‑45）、T淋巴细胞识别的黑色素瘤相关抗原（Melan‑A）等色素标志物表达以及至少1个肌源性标志物阳性［如desmin、α平滑肌肌动蛋白（SMA）、高相对分子质量钙结合蛋白（H‑caldesmon）等］。医源性奇异型核平滑肌瘤患者有明确的治疗史（如手术、放疗、化疗等），未见FH缺失型子宫平滑肌瘤特征性的病理表现如肺水肿样间质、鹿角样血管等；免疫组化法检测未见FH蛋白阴性或阳性且2SC蛋白阳性表达。子宫内膜间质肉瘤的血管通常为薄壁小动脉，肿瘤内未见裂隙，可见肿瘤性坏死，免疫组化法检测CD10蛋白呈弥漫阳性表达，并具有特殊的分子标志物如人源转录因子锌指并列基因1（JAZF1）、bcl‑6基因辅阻遏子（BCOR）、酪氨酸3‑单加氧酶和色氨酸5‑单加氧酶激活蛋白 ε（YWHAE）等表达。

文献报道的FH缺失型子宫平滑肌瘤的分子检测研究中，以FH基因体系突变多见，已知的位点及突变包括2号外显子c.181A>G（p.Lys61Glu）无义突变^［15］，3号外显子c.334C>A（p.Gln112Lys）、8号外显子c.1158T>A（p.Gln386His）错义突变，4 号外显子c.457G>T（p.Val153Leu）、5 号外显子 c.668_669del（p.Lys223fs）、6 号外显子 c.891G>A（p.Val297Val）、9号外显子c.1322A>C（p.Asn441Thr）移码突变^{［2，8，11］}；FH 基因胚系突变的已知位点及突变包括 1号外显子c.92C>T（p.Ala31Val）、3号外显子 c.736C>T（p.Leu112Ile）、6号外显子c.811G>T（p.Glu271Ter）无义突变，4号外显子 c.457G>T（p.Val153Leu）、9号外显子 c. 1322A>C（p. Asn441Thr）错义突变，10号外显子 c.1515C>G（p.Asp505Glu）错义突变，4号外显子 c.504del（p.Glu168fs）移码突变。其中，4号外显子 c.504delA（p.Glu168fs）移码突变又被认为是新发现的致病性突变^［11］。以上突变位点中，10号外显子 c.1515C>G（p.Asp505Glu）胚系突变可伴随8号外显子c.1158T>A（p.Gln386His）体系突变，这一现象符合经典的 Knudson“双重打击”假说模型^［16］，即在遗传性肿瘤家族连续传代时，已经携带了一个胚系的突变，当在体细胞内再次发生突变时，即产生肿瘤，这种事件的发生率较高，故发病年龄较早；而散发性肿瘤家族需要先存在一个体细胞突变，产生杂合体（heterozygous），并再次突变失去杂合结构，导致肿瘤发生，这一事件的发生率较低，故发病年龄较晚。这一假说模型可解释本组病例年龄跨度较大（范围为30~64岁）的原因。

四、FH 缺失型子宫平滑肌瘤的复发及其影响因素

本研究中，随访期内4例（11%）FH缺失型子宫平滑肌瘤患者复发，其中1年复发率为 5%、3年复发率为8%；年龄、家族肿瘤史、非典型性核分布范围、核分裂数与 FH 缺失型子宫平滑肌瘤患者术后的复发率均显著相关（P均<0.05），提示，年龄<43岁、有家族肿瘤史、镜下见非典型性核呈弥漫分布、核分裂数≥3 个/10HPF时，应警惕复发风险。本研究不足之处为未对入组患者行基因检测、且样本量有限，有待今后的研究进一步完善。

本病一经确诊须尽早进行临床干预，有生育意愿、年轻患者可行子宫肌瘤剔除术，其余可行子宫全切除术^［8］；或使用选择性孕激素受体调节剂进行保守治疗。有条件者尽量进行遗传咨询和FH基因胚系突变检测。具有FH基因突变但未诊断为肾细胞癌的患者如有生育要求，应在妊娠前进行肾脏成像检查^［17］。若早期诊断为HLRCC相关性肾细胞癌，可联合应用化疗及免疫治疗，其家庭成员应在该患者诊断年龄之前10年开始进行肾细胞癌筛查^［10］。

综上所述，FH缺失型子宫平滑肌瘤多发于较年轻女性，临床与影像学表现与普通子宫平滑肌瘤相似；组织学可见奇异型核、嗜酸性核仁伴核周空晕、细胞质内玻璃样小球沉积，间质内出现鹿角状血管和肺水肿样改变；免疫组化法染色显示肿瘤细胞中FH蛋白阴性或阳性且2SC蛋白阳性。FH缺失型子宫平滑肌瘤与HLRCC综合征相关，临床与病理医师应提高对本病的认识，警惕可能的复发风险因素如患者年龄<43岁、有家族肿瘤史、镜下见非典型性核呈弥漫分布、核分裂数≥3个/10HPF，从而对患者进行个体化诊疗。