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在全球，难治性RA在RA中的占比达5%-20%。难治性RA是一种临床上极具挑战性的自身免疫性疾病，其特征性的多关节炎症、肿痛和关节僵硬严重影响了患者的生活质量。难治性RA仍然是临床治疗中的难题，也给患者带来巨大的负担。

本期，华中科技大学同济医学院附属协和医院梅春丽医生将为我们分享1例老年难治性RA达标的案例，欢迎大家一起探讨学习。

病例

病例基本情况

• 一般情况：女，74岁，2023.2.7入院。
• 主诉：反复多关节肿痛30年，加重2月余。
• 现病史： 患者于1993-2013年无明显诱因出现多关节肿痛，主要累及双肩、肘、腕、掌指、指间、膝关节等，晨僵持续数分钟，初始未予以重视，后在2006年因RF及抗CCP阳性，考虑“RA”，间断服用泼尼松5-10mg/d、甲氨蝶呤10mg/w、来氟米特10mg/d、雷公藤30-60mg/d，有效，但停用后反复。 2014-2018年，逐渐累及双髋及踝关节，伴活动受限，完善双髋关节MRI提示“左髋关节滑膜炎伴关节囊积液”，曾间断使用依那西普治疗6月，有效，但停用后反复。 2019-2023年，晨僵持续时间＞1h，HRCT提示“间质性肺病”，给予加量激素（最大剂量地米5mg/d），先后多种csDMARDs（来氟米特20mg/d、柳氮磺吡啶2-3g/d、艾拉莫德50mg/d)、bDMARDs（阿达木单抗2年余、托珠单抗3月、阿巴西普3月）、tsDMARDs（巴瑞替尼4mg/d）等，初始有效，但停用激素后再发多关节肿痛。 使用泼尼松10-20mg/d、双氯芬酸钠、硫酸羟氯喹0.2/d、艾拉莫德50mg/d，巴瑞替尼4mg/d等，但仍有多关节肿痛，累及双肩、双腕、指间、膝及踝关节，张口时颞颌关节痛及活动受限，晨僵持续＞1h，伴肢体上抬及下蹲困难，无咳嗽、胸闷、气喘等不适。患者于2023.2.7来院就诊，收住我科。

既往史

• 40余年前有肺结核病史，自诉已治愈，有高血压病史10年余。

个人家族史

• 无特殊。

体格检查

• 生命体征平稳，神清，精神尚可。双肺呼吸音稍粗，可闻及Velcro啰音，心脏、腹部未及明显异常；
• 专科查体：双手指肿胀伴压痛，双肩关节、双上肢肌肉压痛，伴活动受限，双腕、双膝关节肿胀伴压痛，皮温可，双膝骨擦感，双踝、双髋关节压痛，左侧臀大肌压痛，双侧4字征阳性，双下肢轻度凹陷性水肿。

入院检查

实验室检查

• 血常规：WBC 7.14×109/L，HB 88 g/L↓，PLT 386×109/L↑，尿常规、大便常规+潜血：(-)；
• 大生化：ALB 31.8 g/L↓，DIC：D-二聚体 1.74 mg/L，FDP 5.4 μg/mL↑，FIB 4.22 g/L↑；
• CRP: 28.3 mg/L↑；ESR：55 mm/h↑；PCT＜0.05ng/mL，铁蛋白：97.0μg/L；甲功三项：(-)；心肌酶谱+TNI：(-)；BNP：39.0 pg/mL，血气分析：(-)；
• 类风湿四项：RF：205 IU/mL↑，抗CCP：227.3 U/mL↑，AKA（+）；
• RF分型：RF-IgA 68.1RU/mL↑，RF-IgM＞200RU/mL↑；
• ANAs：1: 320 ↑；免疫球蛋白和补体：IgE 464.22 IU/mL↑；
• ANCA: (-)；抗磷脂抗体：(-)；狼疮抗凝物：(-)；HLA-B27：(-)；
• 肌炎抗体谱：(-)，血淋巴细胞亚群和细胞因子：IL-6 19.7 pg/mL（0.00 ～5.30) ↑ ，TNF-α 8.25pg/mL（0.00 ～4.60)↑；
• 乙丙艾梅：(-)；G+GM试验：(-)；
• 结核T-SPOT：A斑点数 16，B斑点数 6 （A和B均＜6为阴性）；
• 病毒全套：柯萨奇病毒B5IgM（+）；EBV+CMV-DNA（细胞内外）：(-)；

辅助检查

• 心脏超声：升主动脉增宽，左房增大，二尖瓣轻度关闭不全；
• 腹部超声：肝囊肿；
• 血管超声：双小腿肌间静脉血栓形成；双下肢散在粥样硬化斑形成；

影像学检查

• 双能CT：骨质疏松；
• 双手、双膝及骨盆X线：
• 双手及骨盆MRI：双手退行性病变，双手骨质疏松，双手小关节滑囊炎、以掌指关节为主，双腕关节滑膜炎；骨盆退行性病变，双侧髋关节骨关节炎；
• 肺HRCT：双侧支气管壁增厚，双肺透亮度欠均，双下叶近肺底胸膜下少许网格；右肺上叶散在小结节及条索，左肺上叶少许实性及钙化小结节，最大结节直径约6mm；肺门不大，纵隔内未见增大淋巴结。主动脉散在钙化。对比前片(UCT202112260773)1.双肺上叶小结节，右肺上叶条索，较前相仿，考虑慢性感染(纤维灶、增殖灶、钙化灶)；2.右肺上叶GGO吸收；3.双肺支气管炎；4.双肺下叶胸膜下少许网格，较前相仿，多为老年性改变；5.动脉粥样硬化；6.所及(1)双侧第5肋前段陈旧性损伤可能，同前；(2)肝囊肿。

• 肺动脉CTA：肺动脉主干、左右肺动脉未见明显充盈缺损；
• 肺功能全套：轻度阻塞性功能障碍，弥散功能轻度受限。

入院诊断

• 难治性类风湿关节炎
• 骨关节病
• 骨质疏松
• 间质性肺病
• 陈旧性肺结核
• 高血压2级（高危）
• 双下肢肌间静脉血栓形成
• 支气管炎

鉴别诊断

• 风湿性多肌痛
• 强直性脊柱炎
• 银屑病关节炎
• 痛风性关节炎

诊断依据

• 2021年EULAR推出难治性类风湿关节炎（D2T-RA）的定义需要同时满足以下三个标准： 标准一：治疗失败的病史 根据EULAR的推荐进行治疗，在传统合成DMARDs治疗失败后，有≥2种不同作用机制的生物/靶向合成DMARDs（b/tsDMARDs）治疗失败。 标准二：存在提示疾病活动/进展的表现（以下情况≥1） ①至少中疾病活动度(复合指标，例如DAS28-ESR＞3.2或CDAI＞10)； ②提示活动性疾病的体征(包括急性期反应物和影像学)和/或症状(关节相关或其他)； ③无法将糖皮质激素减至＜7.5mg/d（剂量以泼尼松为例）； ④影像学进展迅速(可伴/不伴活动性疾病体征)； ⑤按照以上标准疾病控制良好，但仍有RA症状，导致生活质量下降； 标准三：临床认知 风湿病专家和/或患者认为对体征和/或症状的管理存在困难。

疾病活动度评估

• DAS28-ESR: 7.03；DAS-28-CRP：6.4，高疾病活动度；

治疗经过

• 激素：氢化泼尼松30mg/d；
• NSAIDs：艾瑞昔布；
• csDMARDs：艾拉莫德25mg/bid。柳氮磺吡啶0.5/bid，并逐渐加量；
• bDMARDs：托珠单抗（TCZ）480mg 4周/次；
• 对症支持：关节理疗、局部关节腔地塞米松棕榈酸酯注射、针刀松解术、预防结核、补钙抗骨质疏松、降压、改善循环、护胃等。

出院情况

• 患者多关节肿痛改善，但仍有颞颌关节痛伴活动受限，CRP恢复正常，ESR降至28mm/h；
• DAS28-ESR从7.03降至5.16，DAS28-CRP从6.4降至4.29。

随访情况

• 泼尼松早20mg 晚10mg，艾拉莫德50mg/d，硫酸羟氯喹0.2/d，艾瑞昔布、护胃、抗凝、抗骨质疏松等；
• 2023-04-22，颞颌关节痛明显改善，但仍有间断双手PIP2-3、双腕关节、左膝、右踝关节肿痛，伴双肩关节疼痛及活动受限，泼尼松早15mg晚5mg，CRP 9.36mg/L，ESR 26mm/h，ANA1:100，RF146IU/mL，抗CCP 70.3U/mL，DAS28-ESR 4.6, 更换艾瑞昔布为依托考昔，并加用柳氮磺吡啶1.0/d，继续托珠单抗 480mg 4周/次等治疗；
• 2023-10-12，患者多关节肿痛好转，目前泼尼松10mg/d，带状疱疹并发三叉神经痛，抗病毒、营养神经等处理，因胃肠道不适，暂停柳氮磺吡啶及依托考昔；
• 2024-06-26，偶有双腕关节疼痛，泼尼松7.5mg/d，艾拉莫德50mg/d，硫酸羟氯喹0.2/d，托珠单抗480mg 4周/次，复查CRP及ESR正常，肺部HRCT及肺功能较前无明显变化。

总结体会

• 难治性类风湿关节炎（D2T-RA）并不少见，治疗难度大，临床医师需高度重视；
• 多种因素可导致D2T-RA的发生，包括治疗不依从性、合并症和共存的类似疾病(如纤维肌痛)等，但确切潜在机制仍需进一步研究；
• 早期识别D2T-RA对其综合管理至关重要；
• D2T-RA是一种异质性很强的疾病状态，治疗应充分体现个性化原则，根据患者的具体情况制定相应的治疗方案；
• 托珠单抗是D2T-RA长期治疗的一种有效选择。

专家点评

患者老年女性，伴有多种并发疾病，存在预后不良因素，既往使用多种csDMARDs均控制不佳，符合难治性RA的定义，因此在诊治过程中应重视疾病活动度、自身抗体、抗药抗体及共病的存在。在难治性RA的药物管理中，托珠单抗治疗多次bDMARDs治疗失败患者有效，且在众多生物制剂中抗药抗体发生率低，考虑到高龄、共病等因素的影响，托珠单抗是合理的优化选择，托珠单抗在控制炎症，维持长期LDA，改善患者PRO等方面具有重要意义。

点评专家

李秋柏

华中科技大学同济医学院附属协和医院

风湿免疫科

教授 主任医师博士生导师

学术任职：

• 中国免疫学会血液分会委员
• 北京整合医学学会风湿免疫分会委员
• 海医会风湿免疫病学专委会附着点炎学组委员
• 中国医药教育协会转化医学专委会常委
• 湖北省医学会风湿病学分会副主任委员
• 湖北省罕见病医疗质控中心委员
• 湖北省风湿免疫罕见病联盟理事长
• 湖北省细胞外囊泡学会副理事长
• 湖北省细胞外囊泡转化医学研究与应用专委会主任委员
• 细胞外囊泡转化应用湖北省工程研究中心主任

病例作者

梅春丽

华中科技大学同济医学院附属协和医院

风湿免疫科

主治医师 博士

学术任职：

• 武汉医学会风湿病学分会委员
• 湖北省风湿免疫病医联体联盟秘书长
• 湖北省老年学学会骨质疏松专业委员会委员
• 武汉医师协会风湿免疫医师分会委员
• 湖北省生物免疫学会转化医学分会委员