撰文｜拾贝

在临床研究发展历程中，有很多对研究方法学发展起到重要作用的事件发生，也涌现出很多推波助澜的典型人物，为临床试验发展史留下浓墨重彩的一笔，开启了很多重要的“第一次”。本期我们遴选具有代表性的重要事件向读者介绍。在人类临床试验的历史长河中，一点一滴的医学进步都是医学家大胆的尝试、缜密的思考并与受试患者密切配合和付出巨大代价所取得的。正是有了前人的付出，才有了今天较为完善的研究监管制度和新药试验环境。

公元前562年：肉食vs素食，人体试验雏形

公元前605-562年期间，在古巴比伦的王室城堡中进行了人类史上第一次临床试验。古巴比伦的国王尼布甲尼撒二世下达命令，要求在王室中开展长达三年的测试，命令大家在这短时间内口渴只喝酒，吃饭只吃肉。因为他相信，这样的饮食，可以使民众保持身体强壮。

由于与平时的饮食习惯相差太多，几位喜食蔬菜的年轻皇室申请吃面包与水。一段时间后，吃面包与水的素食者比那些酗酒和肉食的人更为肤色红润，显然更健康。

1025年：首次提出药物试验有关要求

中亚哲学家、自然科学家、医学家阿维森纳（Avicenna），在他撰写的百科全书《医典》（Canon of Medicine）中，阐述了一些具有远见的药物试验规则。

他指出试验药物应当用于单一疾病而且没有并发症，同时他建议研究两种相反类型的案例，并研究其作用的时间和效果的可重复性。

1061年：人参的对照试验，中国古代开展的对照试验

在《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。

1537年：更好的止血效果，药物检验

欧洲中世纪外科不受重视，手术多由理发师完成。1537年，法国理发师医生帕雷（Ambroise Paré）随军参战，大量枪伤士兵等待救治。依据传统方法，要先以烙铁止血，再将滚烫的油浇到伤口上，以去除毒素。而帕雷所携带的热油已消耗殆尽，他无奈地将蛋黄、玫瑰油与松脂调制成粘液，铺盖在伤口上。第二天凌晨，他发现以传统方法治疗的伤兵高热哀嚎，过不久伤口就会腐烂而且疼痛难忍，而以新法治疗的伤兵欣然安睡，因此马莱推测此配方比传统配方管用。他将这个发现写在日记中，并在此后配制了多种不同的药膏治疗枪伤。

法国理发师医生帕雷（Ambroise Paré）

1747年：柑橘和柠檬治疗坏血病——第一个临床对照试验

为了验证坏血病有效的治疗方法，1747年5月20日海军医生James Lind召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每2名船员为1组，共分为6组，分别施以不同的疗法，让他们吃船上的伙食之外，额外增加苹果酒、含醋的食品、海水、含大麦汁的混合物、稀释的硫酸、两个橘子加一个柠檬。最终结果是，吃了两个橘子和一个柠檬的2名船员症状逐渐好转、康复。

这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753年发表，James Lind 也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。而5月20日也被国际公认成为国际临床试验日。

1781年：动物磁疗试验，第一个单盲临床试验

德国医生安东·梅斯梅尔（Franz Anton Mesmer）提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由 Benjamin Franklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。

受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。

1801年：金属棍是否有电磁作用，第一个安慰剂对照试验

John Haygarth于1801年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth在第一天给5位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是4个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用。尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。

作为术语，“安慰剂”最早见于1800年代初期的医学文献中。1811年的《Hooper医学辞典》（Hooper's Medical Dictionary）中，将安慰剂定义为“为了使患者感到满意，而不是使患者受益，给药物加的别名”。

1855年：水井与霍乱暴发，第1例初具雏形的病例对照研究

1855年英国伦敦市区暴发霍乱，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead询问收集事发当年8月30日至98日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及 336名未发生疾病的当地居民是否引用了宽街井水。Whitehead 发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4：1（80：20），而在未发病人群中此比例则大约为1 ：4.9（57：279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P<0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险。Whitehead 的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。

1898年：血清治疗白喉试验，第一个半随机临床对照试验

为试图验证血清疗法治疗白喉的临床疗效，丹麦病理学家约翰尼斯菲比格(Johannes Fibiger)设计了一项严谨的临床对照试验。Fibiger收集1896年5月13日至1897年5月13日期间丹麦哥本哈根（Blegdam-shospitalet）医院收治的白喉患者（检查出白喉杆菌），根据病人入院的日期将之分配为两组（隔日交替），一组在标准治疗基础上接受每天两次皮下注射白喉血清，另一组仅接受标准治疗。所有病人都使用硝酸银或沥青油的方案擦洗喉咙，主要结局指标是病死率，其他的指标还有体温、蛋白尿等。试验结果提示血清治疗白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的随机分组方法之一，简单易行；但当前已被更为严谨的随机分配方法所替代。本试验被认为是第一个尝试随机分配的临床对照试验。

丹麦病理学家约翰尼斯菲比格(Johannes Fibiger)

1920年：糙皮病影响因素研究，第一个考虑混杂因素的病例对照研究

美国医生约瑟夫·古德伯格(Josep Goldberger)于1920年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的7个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger 的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。

美国医生约瑟夫·古德伯格(Josep Goldberger)

1926年：生殖因素和乳腺癌的关系，第一个现代模式下的病例对照研究

1926年英国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者Janet Lane Claypon从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500 例就诊的乳腺癌患者和500例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。

研究者Janet Lane Claypon

1931年：打破金疗法的神话，第一次使用配对随机分组的临床试验

1925年，丹麦科学家Tolger Mollgaard宣称硫代硫酸金钠（sanocrysin）治疗结核病有效，并经动物实验证明了安全性，这一“金疗法”（gold therapy）被人们当做救命稻草，在欧美备受追捧。然而，随着临床经验増多，多个国家的医生均证明该疗法具有肝、肾、骨髓的毒性。1931年，底特律的一个研究小组把24个肺结核病人随机分为两组，两组间病人的年龄构成和疾病严重程度均尽可能接近，一组以硫代硫酸金钠治疗，另一组作为对照以注射蒸馏水治疗，结果对照组的表现甚至好于治疗组。这一试验宣判了金疗法的死刑，其治疗之路也走到了尽头。

1933年：家庭接触史与结核病传播的研究，第一个回顾性队列研究

美国流行病学家 Frost于1933 年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。依据是否存在结核病家庭接触史，将研究人群分为两个队列，分别计算两组结核病年发病率。结果提示有结核病家庭接触史的人群，结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的 2 倍。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。

1935年：第一次系统介绍试验设计原理和方法，并提出试验设计三个基本原则

英国著名统计学家罗纳德·艾尔默·费希尔(Ronald Aylmer Fisher)在《试验设计法》中对随机化做了系统阐述，并指出随机化是统计分析的前提条件。他在此书里更是提出了著名的“试验设计三原则”——随机化、区组控制和重复。

随机化：试验分配和进行的次序，都是随机地确定的。

区组控制：通过在一个区组内比较不同受试组间的差异，就可以使区组效应在各处组的比较中得以消除，从而使整个试验的分析更为有效。

可重复性：临床试验重复进行。

1943年：棒曲霉素治疗感冒试验，第一个大规模、多中心、临床对照试验

《柳叶刀》杂志于1943 年报告了一种新的抗生素——棒曲霉素，它是一种展青霉的代谢产物。为了验证棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在医学研究委员会（Medical Re-search Council，MRC）的支持下开展了覆盖英国的一项多中心临床对照试验，不同中心采用设计一致的试验方案。研究结果提示棒曲霉素并不能缓解由感冒造成的痛苦与负担。该试验被认为是第一个大规模、多中心、临床对照试验。

1948年：链霉素治疗结核试验，第一个设计规范的临床随机双盲对照试验

20世纪中叶，英国医学研究理事会（MRC） 牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素是否对肺结核有效。该临床试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者共 107 例，随机分为 2 组，采用随机数字表产生随机序列号进行随机分配，并通过密闭信封保存随机序列号；试验组55例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组 52 例只卧床休养。

研究结果提示：随访6个月后，链霉素组病死率（7%）低于卧床休息组（27%）；链霉素组患者临床症状、影像学检查改善率以及结核杆菌阴转率均高于卧床休息组。本试验结果证明链霉素治疗结核病有效。本研究详细描述了试验设计方法，它在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个临床随机双盲对照临床试验。

1962年：《科沃夫-哈里斯修正案》令临床试验成为药品上市要求

1957年，西德制药商梅瑞尔公司研制了一种新型镇静剂——沙利度胺（Thalidomide），并作为非处方用药上市。因其声有效减轻孕妇在妊娠早期的呕吐反应，因此也叫做“反应停”（contergan），并很快在药品监管宽松的欧洲、南美等地区的20多个国家上市。1960年9月，该药向美国FDA申报，并由刚进入FDA工作的弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西（Frances Oldham Kelsey）医师负责审批。凯尔西认为产品的临床数据不足，要求梅里尔公司提交更详尽而可信的研究数据。梅瑞尔公司认为沙利度胺在全世界有超过200万人服用，疗效良好，凯尔西的要求属于吹毛求疵。然而凯尔西坚持原则，不为所动。就在两方僵持不下的时候，欧洲国家的医生们开始发现一个让人不安的临床现象：越来越多的畸形婴儿诞生。有的眼、鼻、耳或内部器官怪异，更有些死胎儿或出生后即死亡，被称为“海豹肢”婴儿。

直到1961年11月，终于由德国医生通过流行病学研究确定了导致这些畸形婴儿的祸根正是“反应停”。德国政府在10天后紧急取缔“反应停”，其他国家也迅速撤销“反应停”。骇人听闻的惨况通过新闻及照片震惊全世界。梅瑞尔公司最终向现实低头，在1962年3月撤回其在FDA的申请，并撤回该药在全球的销售。美国FDA 1938年的《联邦食品、药品和化妆品法案》法案并没有对药物上市前的临床研究做任何规定，而凯尔西的职业精神和专业素质拯救了美国，让美国幸免于一场灾祸。为嘉奖凯尔西的杰出贡献，1962年，肯尼迪总统授予她“杰出联邦公务员奖”。

为嘉奖凯尔西的杰出贡献，1962年，肯尼迪总统授予她“杰出联邦公务员奖”。

事件的发生促使美国国会在1962年迅速通过了《科沃夫-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendments），要求药品在上市之前要开展严谨科学的临床试验，达到良好的安全和疗效标准，而且必须基于科学数据，并最终经过监管机构审批。

1964年：赫尔辛基宣言的制定

1964年在芬兰的赫尔辛基由世界医学会组织制定了第一份“以人类为对象的医学研究的伦理学准则”的文件，称为《赫尔辛基宣言》。其后分别在1975，1983，1989，1996年修订了4次，并于2000年10月在爱丁堡进行了第五次修订。《赫尔辛基宣言》制定了涉及人体对象医学研究的道德原则，是一份包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则。其内容是围绕医学研究运用于人体时六项基本原则：受试者需要在清醒下知情同意；受试者需要对临床试验有了解；临床试验的目的是为寻求新的治疗方法；测试前须先有实验室或以动物作实验；由于是为将来寻求医治方法，若临床试验对受试者产生身心损伤，需立即停止；要先拟好试验失败的补偿措施，才可在合法机关的监督下，再由具备资格方进行临床试验。

1989年：糖皮质激素防治早产儿的病死率，第一个现代意义的系统评价

20 世纪 80 年代的欧洲，对于有早产倾向的孕妇是否应该应用糖皮质激素存有较大争议，临床实践中是否给早产孕妇使用糖皮质激素，多基于医师自身的临床经验和零散的临床研究证据。Chalmers 教授研究组试图全面收集到所有发表的糖皮质激素治疗有早产倾向孕妇的随机对照试验，并用 Meta 分析方法对其结果进行合并，其综合效应量结果提示，给早产孕妇使用这种短疗程、低价格的糖皮质激素可以有效地降低早产儿呼吸窘迫综合征的并发症及其病死率。该系统评价结果被欧洲产科医师广泛采纳后，使欧洲新生儿病死率下降30%～50%。其成果被写入 1989 年出版的《妊娠和分娩领域的有效治疗》一书。这项研究被认为是现代意义的第一篇基于随机对照试验的系统评价，成为系统评价的里程碑事件。

除了上述典型大事件外，还有许多具有纪念意义的日子，如1996年临床试验报告规范发表、2003年为了纪念第一个临床对照试验“坏血病试验”而确立5月20日为首个国际临床试验日、2007年WHO国际临床试验注册平台正式运行、2015年从ICH开始，各国监管机构开启“以患者为中心”临床试验时代、2016年提出采用真实世界证据用于药品与医疗器械审批、2019年第一项完全去中心化的虚拟临床试验。如此看来，正是科学家们不断站在前人肩膀上，最终构建成如今体系完善、监管健全的临床试验流程。

资料来源：

刘雅莉, 谢琪, 刘保延,等. 临床试验百年历程概述[J]. 中国循证医学杂志, 2016, 16(11):1241-1249.

募英雄 临床试验“反应停”与《科夫沃-哈里斯修正案》

Arun Bhatt. Evolution of Clinical Research: A History Before and Beyond James Lind. Perspect Clin Res. 2010 Jan-Mar; 1(1): 6–10

图片来源：国内外网站