点蓝色字关注“慢伤前沿”

慢性伤口生理学已被证明在细胞水平上非常复杂和错综复杂，涉及多个调节轴和信号级联。事实上，开发中的技术已经开始针对这些协调的细胞过程。尽管在优化伤口管理方面采取了有效和基础的干预措施，但仍然存在一些具有挑战性的问题未被完全理解，需要持续的研究和创新。上市产品主要关注“宏观”因素（例如湿度和压力），因此仍有充足的机会根据“微观”因素（例如细胞、蛋白质和肽）定制伤口治疗。

用于伤口愈合的已上市生物材料通常以缓解症状（液体渗出、水分平衡、疤痕形成、压力缓解、感染等）为目标。相比之下，正在开发中的用于伤口愈合的先进生物材料以提供受细胞外基质（ECM）激发的生物物理线索和免疫反应的调节，以充分缓解炎症。这些疗法通常被配制成可注射或基于生物材料的递送系统，可能包括药物和生物制品疗法的整合。基础研究强调了生物物理信号【43-50】如何整合到生物材料中以控制细胞行为【51-57】。基于生物材料的递送系统（例如，水凝胶）可以提供缓释【58】和刺激响应释放。这些原则可以克服全身给药的局限性和风险，并进一步促进患者对新疗法的依从性。

具有综合药理学和组织再生功能的新型生物材料通常是可生物降解的，并且包括大孔隙率，以允许血管形成和细胞募集。从根本上说，这些材料必须达到生物相容性才能成功转化。刺激反应性释放的例子包括皮肤的 pH 值（范围从 pH 4 到 pH 6 ）触发释放【63】，皮肤pH值在愈合过程中偏酸性【64】，或利用从核心到周围的温度差异（可能接近高达 5°C 的差异以诱导血管舒张以及营养和氧气供应）。

接下来，我们首先介绍当前关于联合使用生物材料和药物或生物产品的新的整合伤口疗法的临床前研究。然后讨论近期完成的和正在进行中的药物或生物产品疗法临床试验。

先进伤口治疗临床前和临床试验

临床前试验阶段的先进伤口疗法

在急性伤口（例如手术和创伤性伤口）中，敷料和绷带可抑制出血、吸收渗出液并有效闭合伤口以促进愈合。因此，急性伤口伤口敷料的最新进展集中在紧密伤口闭合以实现止血、吸收渗液和感染控制上。例如，由海藻酸盐和聚（N-异丙基丙烯酰胺）制成的强粘性伤口敷料，基于其热响应特性及其高韧性可主动收缩伤口和加速夹板固定小鼠伤口的收缩【65】。最近，联合粘性水凝胶和外科网片成功证明聚（N-异丙基丙烯酰胺）/壳聚糖水凝胶和聚对苯二甲酸乙二醇酯手术网片在承受机械应力伤口中的强粘性和柔韧性、渗透性和强度【66】。

在慢性伤口中，先进敷料针对失调的炎症期，替代皮肤组织，并防止感染。在糖尿病伤口中，最近的注意力集中在通过诱导急性炎症来启动愈合过程。肥大细胞稳定剂的预防性递送和神经肽物质 P 的释放均在损伤后诱导出强烈炎症、改善伤口再上皮化、并加速糖尿病小鼠的伤口愈合 【67， 68】。此外，去除组织损伤促炎因子也改善了糖尿病小鼠的组织再生和愈合。降低活性氧和基质金属蛋白酶9（MMP9）活性（两者都由糖尿病伤口中的免疫细胞持续释放），促进了伤口进入增殖阶段，并加速了几种糖尿病小鼠模型的伤口愈合。持续释放铁 （II） 清除剂去铁胺（deferoxamine）的水凝胶（可抑制过氧化氢转化为高毒性的羟基自由基）和释放低分子量 MMP9 抑制剂和 MMP9 沉默RNA 的水凝胶可改善糖尿病小鼠的再上皮化并加速伤口愈合 【69–71】。加载基质细胞衍生因子 1 的 PPCN 水凝胶的缓释版本可加速糖尿病小鼠的伤口愈合 【72】。通过静电相互作用去除促炎细胞因子，如单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1） 和白细胞介素-8的敷料，也加速了 db/db 小鼠的伤口闭合，表明减轻慢性炎症可改善糖尿病伤口的伤口愈合 【73】。为了替代糖尿病伤口中功能受损的ECM，在糖尿病伤口中研究了ECM模拟水凝胶，这些水凝胶显示层粘连蛋白衍生肽或充当生长因子库、并为基质细胞提供指引。在局部应用于 db/db 小鼠伤口后，用层粘连蛋白的肝素结合结构域修饰的水凝胶在有和没有血管内皮生长因子和 PDGF 包封的情况下加速了伤口愈合 【74】。此外，用拴系的层粘连蛋白衍生肽 A5G81 修饰的热响应性水凝胶促进了角质形成细胞和真皮成纤维细胞的迁移，并加速了db/db 小鼠的伤口愈合 【75】。为了减少烧伤组织中细胞凋亡和炎症，使用局部羧甲基纤维素水凝胶将热休克蛋白 90α 的肽衍生物应用于猪烧伤伤口，改善了再上皮化，并加速了伤口愈合 【76】。

感染常见于急性和慢性伤口，可能造成致命后果。多种抗感染敷料在临床前研究中显示出有希望的结果。由聚（丙烯酸）和聚（丙烯酰胺）制成的聚合物水凝胶含有抗菌剂银/石墨烯颗粒，由于亲水性聚丙烯酰胺而显示出极高的溶胀率，并促进了切除大鼠伤口的伤口愈合 【77】。因此，新的止血、吸收和抗菌伤口敷料以及基于新机械生物学策略的敷料在手术伤口愈合的动物模型中显示出前景。最近报道的两种琼脂糖和海藻酸盐水凝胶系统显示出三种抗生素的高负载和持续释放，以及良好的伤口包扎和对猪模型烧伤伤口的有益影响【78,79】。据报道，由多层聚-L-乳酸纳米片制成的悬浮液具有高屏障功能，该悬浮液在没有粘合剂的情况下牢固地附着在烧伤创面上，并防止烧伤创面小鼠感染铜绿假单胞菌至少 3 天 【80】。对于伤口感染，研究者开发了几种诊疗一体电导敷料，旨在检测与感染相关的伤口参数，如 pH 值和温度，并按需释放抗菌药物 【81–83】。一种水凝胶基于碳/聚苯胺工作电极，能够感应伤口pH值并释放头孢唑啉，从而加速切除小鼠伤口模型的伤口愈合。另一个系统使用电刺激来提供促进愈合的线索并改善糖尿病小鼠的伤口愈合 【84】。最近开发了各种电子集成伤口敷料，用于电刺激、伤口监测（例如，伤口pH 值和温度）和按需药物输送 【85–87】。此外，几种抗菌肽在临床前伤口模型中显示出前景 【88–90】。一种抗菌肽释放 DNA 水凝胶，其保留机制依赖于负电的 DNA 与阳离子抗菌肽的相互作用，可减少离体猪皮肤外植体中的金黄色葡萄球菌负荷并加速小鼠伤口愈合 【88】。

一个主要的研究重点是皮肤伤口替代物，以取代侵入性自体移植，这种方法有望为严重的烧伤伤口提供新的选择，目前自体移植和同种异体移植目前是标准治疗。三维（3D）生物打印最近在该领域受到广泛关注，扫描和打印方法相结合，可产生个性化的皮肤替代品，从而实现三维伤口的完整覆盖。便携式 3D 扫描和 3D 生物打印系统能够打印由胶原和凝血酶交联纤维蛋白原制成的自体成纤维细胞（真皮）和角质形成细胞（表皮）层，显示出良好的血管形成和再上皮化，并改善了切除小鼠伤口的愈合 【91】。含有间充质干细胞和血管生成NO源的生物打印明胶-海藻酸盐水凝胶加速了小鼠烧伤创面的再上皮化和伤口闭合 【92】。由于用作生物墨水的凝胶的大网孔尺寸会导致药物的爆发释放，因此水凝胶在打印过程中被交联以维持药物释放。由壳聚糖甲基丙烯酸酯、抗生素左氧氟沙星和镇痛药利多卡因制成的 3D 打印光交联水凝胶在 3 天内显示出持续的药物释放，并加速了大鼠烧伤创面的伤口闭合 【93】。

总之，用于急性和慢性伤口的研究性敷料具有免疫调节、抗感染、皮肤替代和密封剂特性，在伤口动物模型中显示出前景。这些概念验证研究显示了蓬勃发展的临床前管线，并突显了解决急性和慢性伤口病理生理和临床病理中关键特性的潜力。

By Benjamin R. Freedman et al,

SCIENCE ADVANCES, 17 May 2023, Vol 9, Issue 20

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