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伤口愈合是人体最复杂的生理过程之一，正常情况下，这种愈合过程包括四个重叠的阶段，即止血、炎症、增生和重塑，四个阶段的持续完成是伤口有效愈合和恢复伤口微环境平衡的必要条件[1]。开发水凝胶微球作为载体，能发挥抗菌和抗炎效果，可有效促进新血管的形成、成纤维细胞和脂肪细胞的增殖和迁移以及巨噬细胞的极化，最终加速伤口愈合[2]，且水凝胶不会对心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏造成明显的异常或损伤[3]。因此，水凝胶微球作为抗菌、抗炎、促伤口愈合的安全多模式治疗系统，具有巨大的潜力。本期EFL整理了水凝胶微球抗菌、抗炎、促伤口愈合中的应用供大家参考学习。
1. Advanced science ( IF 17.521 )：可释放氧气的微球复合水凝胶伤口敷料；2021
材料：GelMA水凝胶微球，罗伊氏乳杆菌，小鼠成纤维细胞。
方法：将罗伊氏乳杆菌封装到微球中，并通过甲基丙烯酸透明质酸的共价交联原位合成水凝胶敷料，检测其体内外抗菌活性以及对皮肤创口愈合的影响。
结果：（1）在微球中罗伊氏乳杆菌的活力较好，可以通过降低局部pH值和代谢过程中产生的抗菌剂来抑制致病细菌的生长；（2）微球治疗的伤口中沉积的再生胶原蛋白和毛囊更多，炎症细胞更少，有优越的促伤口愈合效果。
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图1 活性益生菌水凝胶的制备和加速伤口愈合过程的示意图
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8693052/
2. Advanced science ( IF 17.521 )：通过精确调节伤口表面pH值并加速慢性伤口愈合的微凝胶组；2021
材料：聚（丙烯酸羟丙酯-共丙烯酸）-镁离子水凝胶，羧甲基壳聚糖水凝胶，成纤维细胞，巨噬细胞，脂肪细胞，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。
方法：通过微流控组装技术制备了能够精确调节伤口表面pH值并促进伤口愈合的微凝胶，微凝胶由聚（羟丙基丙烯酸丙酯-接枝丙烯酸）-镁离子（聚（HPA-co-AA）-镁离子）凝胶和羧甲基壳聚糖（CMCS）凝胶组成，在体内外研究其抗菌和促皮肤创口愈合的情况。
结果：微凝胶表现出良好的机械强度、自愈能力、溶胀能力和抗菌性能。体外和体内实验表明，微凝胶组允许在伤口愈合的四个阶段（止血、炎症、增殖和重塑）持续调节伤口的pH值。在止血和炎症阶段，微凝胶组将伤口微环境维持在低pH值，以抑制细菌生长。同时，酸性环境有利于镁离子的刺激，促进脂肪细胞的增殖和迁移，形成保护伤口的壁层。然后，微凝胶调节最适合增殖和重塑的碱性环境，在这个环境中，微凝胶可以促进成纤维细胞的增殖和迁移、胶原沉积、巨噬细胞极化和新血管的形成，从而加速皮肤愈合。
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9353480/
3. Advanced science ( IF 17.521 )：结肠靶向粘附性水凝胶微球；2021
材料：海藻酸盐水凝胶微球，硝酸银，巨噬细胞，大肠杆菌。
方法：利用抗菌剂银离子（Ag）交联抗炎硫醇化HA（HA-SH），利用气体剪切技术构建水凝胶芯。然后，采用离子扩散法制备了具有耐酸性和交联降解能力显著的海藻酸钙水凝胶微球，用于结肠靶向递送。
结果：在HA-SH-Ag/海藻酸钙微球（HAMs）降解的过程中，Ag+和HA-SH聚合物逐渐释放。Ag+通过破坏细胞膜发挥其抗菌能力。HAMs对结肠炎有显著的保护作用，HAMs可以优化小鼠肠道微生物区系的组成，可以减少抗生素的副作用或防止耐药细菌的严重感染，是治疗活动性结肠炎的一种很好的候选药物。
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图3 具有核壳结构的水凝胶微球用于结肠炎的靶向治疗
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8456273/
4. Carbohydrate Polymers ( IF 10.723 )：基于透明质酸的抗菌水凝胶预防心脏起搏器植入感染；2020
材料：透明质酸(HA)、洗必泰(CHX)复合可注射水凝胶，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
方法：1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)预交联羟基磷灰石(HA)支架，然后研磨形成HA微凝胶(CHA)。然后，通过CHA和CHX之间的静电相互作用，将抗菌剂CHX进一步交联到CHA微凝胶中，得到杂化交联水凝胶(CHA/CHX)。
结果：基于HA的抗菌微凝胶具有良好的注射性能和变形能力。体外和体内抗菌实验表明，CHA/CHX水凝胶具有良好的生物相容性和非常有效的抗菌作用。以上结果表明，CHA/CHX水凝胶有望成为治疗心脏起搏器植入感染的理想材料。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861720306998?via%3Dihub
5. Acta biomaterialia ( IF 10.633 )：释放氧气的水凝胶在缺氧条件下促进烧伤愈合；2022
材料：自愈性水凝胶（A型来自猪皮），壳聚糖，释氧微球，人脐静脉内皮细胞。
方法：设计了一种带有释氧微球（GC）的自愈水凝胶（QGO）。该水凝胶是由没食子酸接枝的季铵盐（QCS-GA）和氧化透明质酸（OHA）的动态共价交联形成的。
结果：QGO/GC水凝胶可促进人脐静脉内皮细胞在低氧条件下的存活、迁移和管状形成。此外，QGO/GC水凝胶在体内外均表现出良好的生物相容性。在小鼠缺氧烧伤模型上，进一步证实了QGO/GC水凝胶可通过减少炎症反应(肿瘤坏死因子-α和IL-1β)，增加血管生成(CD31，α-SMA)和胶原沉积来促进组织修复。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1742706122006493?via%3Dihub
6. International Journal of Biological Macromolecules ( IF 8.025 )：儿茶酚功能化壳聚糖/活性肽微球水凝胶用于皮肤伤口愈合；2022
方法：以儿茶酚功能化壳聚糖（CS-C）为聚合物基质，OPM为填料，β-甘油磷酸钠（β-GP）为热敏剂，制备了热敏水凝胶CS-C/OPM/β-GP。研究了该水凝胶在伤口愈合方面的应用。
结果：CS-C/OPM/β-GP加速了小鼠成纤维细胞细胞的迁移，不仅抑制了炎症细胞的聚集，加速了伤口胶原纤维和新生血管的生成，而且增强了肉芽组织中总蛋白（TP）的合成，上调了损伤处Ki-67和VEGF的表达，从而实现了伤口快速愈合。
图7 CS-C/OPM/β-GP的制备、形成机制以及在伤口愈合中的应用
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0141813021001999?via%3Dihub
1. Gurtner GC, S Werner, Y Barrandon and MT Longaker. (2008). Wound repair and regeneration. Nature 453:314-21.
2. Cui T, J Yu, CF Wang, S Chen, Q Li, K Guo, R Qing, G Wang and J Ren. (2022). Micro-Gel Ensembles for Accelerated Healing of Chronic Wound via pH Regulation. Adv Sci (Weinh) 9:e2201254.
3. Mao C, Y Xiang, X Liu, Z Cui, X Yang, Z Li, S Zhu, Y Zheng, KWK Yeung and S Wu. (2018). Repeatable Photodynamic Therapy with Triggered Signaling Pathways of Fibroblast Cell Proliferation and Differentiation To Promote Bacteria-Accompanied Wound Healing. ACS Nano 12:1747-1759.
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