糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，特别是糖尿病伤口的皮肤再生经常被破坏从而阻止了伤口的正常愈合。现代功能性伤口敷料，包括纳米纤维、亲水胶体、和水凝胶，在糖尿病伤口修复中表现了优异的治疗效果。其中，同时具有天然细胞外基质(ECM)相似理化特性和多功能可设计性的水凝胶软材料，为糖尿病伤口提供了更理想的解决方法。
那么糖尿病伤口与正常伤口的愈合过程究竟有什么不同呢？水凝胶又当如何构建才能实现糖尿病的伤口修复呢？
首先，正常的伤口愈合过程主要包括四个重叠但不同的阶段:止血、炎症、增殖和重塑过程，而糖尿病伤口可能由于各种有害因素而被中断或延迟（图1）。
ü 生化障碍（高血糖症、血脂异常和胰岛素抵抗）导致组织损伤阻碍正常的伤口愈合；
ü 免疫细胞异常使炎症难以抑制，持续的炎症期将维持伤口的炎症状态阻碍愈合；
ü 过度的氧化应激和组织抗氧化能力降低导致的氧化还原失衡；
ü 糖尿病状态导致血管生成减少从而阻碍正常的伤口愈合和健康血管系统的恢复
图1 正常伤口愈合(A)和糖尿病伤口延迟愈合(B)的主要阶段（Materials Today Bio 2023, 18, 100508）
由以上有害因素我们可以简单总结出构建糖尿病伤口修复水凝胶的基本要素：除了基本的“加分项”水凝胶特性（粘附性、形状适应性等）外，所构建的体系需具有药物负载和可控释放能力、抗菌抗炎抗氧化能力以及促进血管生成能力。
为此，EFL选取了近两年（2021~2022）发表的10篇代表性工作，看看大家都是以什么要素构建促进糖尿病伤口修复的水凝胶体系。
文献1：Bioact. Mater. (IF 16.874) 用于糖尿病伤口修复的药用分子再生抗菌水凝胶
主要内容：这项工作设计了一种再生抗菌水凝胶(RAH)，其中，TA作为治疗糖尿病的药物分子，AgNPs作为抗菌材料（图2）。得益于氢键和配位相互作用的高度可逆性，AH具有自愈合、可注射和粘附的能力，可覆盖不规则伤口，减少继发性损伤。此外，抗菌水凝胶(RAH)可以通过抑制MDR感染和加速上皮形成和血管形成来促进糖尿病伤口愈合。
构建要素：可注射可粘附、药物负载、抗感染、抗菌、促进血管生成
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.07.020
文献2：Nano Res. (IF 10.269) 电纺PCL纤维/GelMA水凝胶复合敷料用于糖尿病伤口愈合
主要内容：这项研究构建了一种基于电纺聚己内酯(PCL)纤维网络和甲基丙烯酸酐明胶(GelMA)水凝胶的新型伤口敷料，以促进糖尿病伤口的血管生成和再上皮化（图3）。作者将具有血管生成和抗氧化的去铁胺(DFO)药物被封装在GelMA水凝胶中，以实现更适合慢性伤口的缓释效果。复合敷料对血管生成呈现出积极影响，同时表明负载DFO的水凝胶具有更强的抗氧化活性。糖尿病实验动物模型表明，用PCL-GelMA-DFO(PGD)水凝胶治疗的大鼠具有更快的止血、结痂和伤口愈合能力。
图3 促进成纤维细胞粘附和毛细血管形成的PGD水凝胶
https://doi.org/10.1007/s12274-022-4813-5
文献3：Adv. Funct. Mater. (IF 19.924) 工程细菌活化多功能水凝胶促进糖尿病伤口愈合
主要内容：本研究使用含有乳球菌的递送系统，将其纳入肝素-泊洛沙姆热响应水凝胶中，设计用于生物工程伤口微环境，并以高度动态的时间方式增强血管生成（图4）。该系统可以产生和保护血管内皮生长因子(VEGF)，以增加内皮细胞的增殖、迁移和管的形成，并分泌乳酸将巨噬细胞转移到抗炎表型，从而成功地在糖尿病伤口中实现血管新生。此外，该输送系统将细菌种群限制在伤口上，从而将全身毒性的风险降至最低。
图4 工程菌活化多功能水凝胶用于糖尿病创面修复与再生
https://doi.org/10.1002/adfm.202105749
文献4：Bioact. Mater. (IF 16.874) 具有生物活性的水凝胶“创可贴”有效促进糖尿病伤口修复
主要内容：本研究以单宁酸(TA)和咪唑烷基脲增强聚氨酯(PMI) (TAP水凝胶)为原料，制备了一种具有生物活性的仿皮肤水凝胶创可贴，并探讨了其在糖尿病小鼠止血、正常皮肤切口、全层皮肤伤口和细菌感染皮肤切口等医学应用中的潜力（图5）。TAP水凝胶具有良好的抗湿黏附性和器官止血作用，具有优异的抗炎、抗菌和抗氧化性能，可有效促进糖尿病小鼠皮肤切口和缺损的恢复。动物伤口实验表明，TAP30%能够通过调节炎症、促进胶原沉积和血管形成来加速皮肤切口和缺损的愈合，还显示出优异的抗菌性能。
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.04.007
文献5：Adv. Funct. Mater. (IF 19.924) 纳米脂肪乳注射调节局部微环境促进慢性伤口愈合中的血管生成
主要内容：在这项研究中，脂肪乳剂（FE）被首次用于评估糖尿病伤口愈合能力。纳米级FE与甲基丙烯酸化透明质酸 (HA-MA)水凝胶混合形成抗炎和血管生成FE/HA-MA混合水凝胶敷料，以加速糖尿病伤口闭合（图6）。体内和体外实验中，FE可显著降低促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1β (IL-1β)的表达，具有良好的抗炎作用。内皮管形成和划痕实验表明，FE通过释放血管内皮生长因子促进血管生成和细胞迁移。糖尿病创面小鼠体内模型证实了FE/ HA-MA混合水凝胶敷料组的血管密度、愈合率、组织上皮化和胶原沉积均高于对照组。
图6 具有抗炎和血管生成特性的FE基混合水凝胶用于糖尿病伤口愈合
https://doi.org/10.1002/adfm.202202410
文献6：Adv. Healthcare Mater. (IF 11.092) 可注射的双动态键交联水凝胶用于糖尿病感染伤口的高效愈合
主要内容：本文开发了一种基于组氨酸的新型愈合水凝胶，氨基酸分别通过动态协调和氢键与锌离子(Zn2+)和海藻酸钠(SA)交联，形成具有良好注射性、粘附性、生物相容性和抗菌性能的组氨酸-海藻酸钠-Zn2+ (HSZH)水凝胶（图7）。这种双动态键交联HSZH水凝胶的应用加速了体外皮肤相关细胞的迁移和血管生成。此外，可注射水凝胶呈现出显著促进体内感染的糖尿病伤口的愈合，为基于组织友好型小分子的弱交联材料提供了新的见解策略。
https://doi.org/10.1002/adhm.202200516
文献7：Adv. Mater. (IF 32.086) 光增强甘草酸水凝胶支架在糖尿病伤口修复中的免疫调节
主要内容：这项研究开发了一种具有内在免疫调节特性的新型甘草酸(GA)基混合水凝胶敷料，以促进糖尿病伤口的快速愈合（图8）。该杂化水凝胶由无机Zn2+诱导自组装GA与光交联甲基丙烯酸丝素(SF)互穿聚合物网络组成，具有优异的注射性和机械强度。此外，SF/GA/Zn杂化水凝胶可以调节炎症微环境中的巨噬细胞反应，避免使用任何添加剂。水凝胶的免疫调节特性可用于安全有效的治疗，加速伤口修复的三个阶段，并作为治疗糖尿病伤口的有效敷料。
图8 光增强甘草酸杂化水凝胶作为糖尿病创面修复的免疫调节支架
https://doi.org/10.1002/adma.202200521
文献8：Adv. Healthcare Mater. ( IF 11.092 ) 具有内源性ROS清除和产氧能力的纳米酶固定水凝胶促进糖尿病伤口修复
主要内容：本文开发了一种纳米酶固定的水凝胶，具有清除内源性ROS和产生氧气的能力，用于促进糖尿病伤口愈合。该纳米酶增强水凝胶由天然聚合物(肼修饰的透明质酸和醛修饰的透明质酸)和金属有机框架衍生的过氧化氢酶模拟纳米酶(ε-聚赖氨酸包被介孔锰钴氧化物)组成，不仅能捕获糖尿病创面内源性升高的ROS，还能通过ROS驱动的产氧能力协同产氧（图9）。水凝胶表现出优异的生物相容性、可注射性能、显著的自愈合能力以及ROS驱动的制氧机能力，将水凝胶作为伤口敷料时，通过有效地促进M1向M2巨噬细胞的极化、减轻炎症、诱导增殖、上皮再形成、胶原沉积和血管生成，可以实现糖尿病大鼠全层皮肤缺损的高效愈合。
构建要素：抗炎、抗氧化、促进血管生成、调节巨噬细胞的炎症表型
图9 内源性ROS清除和产氧能力的纳米酶固定水凝胶促进糖尿病伤口修复
https://doi.org/10.1002/adhm.202201524
文献9：Adv.d Sci. (IF 17.521) 电刺激和自适应导电水凝胶的联合疗法结合短干扰RNA促进糖尿病慢性伤口的修复
主要内容：本文首次基于单宁酸(TA)和短干扰RNA (siRNA)之间的自组装相互作用制备了TA-siRNA纳米凝胶。之后，将纳米凝胶与聚乙烯醇(PVA)、类人胶原蛋白(HLC)、TA和硼砂交联，制备了导电PHTB (TA-siRNA)水凝胶（图10）。在响应高水平的活性氧(ROS)时，水凝胶中的ROS响应性硼酸酯键被氧化并断裂，TA-siRNA纳米凝胶被释放到细胞中，以降低MMP-9的表达。此外，TA和HLC促进胶原蛋白表达，减少炎症和活性氧水平。电刺激(ES)进一步促进了TA-siRNA纳米凝胶从PHTB (TA-siRNA)水凝胶中的体内释放和纳米凝胶的内吞。使用ES和PHTB (TA-siRNA)水凝胶的组合疗法通过降低ROS和MMP-9的水平并促进巨噬细胞的极化、胶原蛋白的产生和血管生成来加速糖尿病伤口的愈合。
构建要素：电刺激促进纳米凝胶释放、抗炎、抗氧化、促进血管生成、调节巨噬细胞的炎症表型
图10 ES疗法和适应性导电PHTB(TA-siRNA)水凝胶的组合修复糖尿病慢性伤口
https://doi.org/10.1002/advs.202201425
文献10：Chem.Eng. J. (IF 16.744) 离子液体功能化水凝胶敷料结合电刺激促进糖尿病伤口愈合
主要内容：本文设计了一种基于聚合离子液体和魔芋葡甘聚糖(KGM)的多功能导电水凝胶敷料（图11）。这种水凝胶敷料不仅具有优异的机械性能和生物相容性，而且提供持久和有效的杀菌效果（不释放抗菌因子）。随着使用该水凝胶敷料的电流电刺激的增强，成纤维细胞的迁移和增殖以及对糖尿病皮肤伤口的治疗效果显著提高。聚合的和离子液体功能化的KGM水凝胶敷料与ES结合可能能够提供有效治疗慢性伤口的新策略。
图11 离子液体功能化水凝胶敷料结合电刺激促进糖尿病伤口愈合
https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.129025
基于以上文章，可以认为用于糖尿病伤口修复水凝胶体系的构建思路和上文叙述的构建要素基本一致。因此，如果有做这方面或打算尝试这方面研究的同学，可以借助①经典案例，全面分析提升自己的思路；②寻找和自己相似的案例，查缺补漏是否遗漏了材料的某个性质或机理的某个特点；③不妨看看EFL总结的基本构建要素来开拓或转换一下思路，没准儿会碰撞出一个精彩的科研小火花！
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