医疗器械被描述为用于疾病诊断或治疗的仪器、设备、机器、植入物、体外试剂或其他附件，其作用无需在人体内发生化学反应或参与新陈代谢（http://www.fda.gov/MedicalDevices/）。从历史上看，刺激响应性聚合物在不同疾病的治疗以及患者医疗保健的改善中发挥了重要作用。对刺激作出响应是自然和生命系统中的基本过程。响应局部环境变化的大分子也调节着活细胞的维持。这些实例启发了智能聚合物的制备，这类聚合物能够通过其形状、溶解度、表面性质、体积等的变化，对外界刺激如温度、pH值、光或离子强度产生响应。

智能或刺激响应性聚合物由于能够控制其特性以用于特定用途，在生物医学应用领域变得极具吸引力，例如在微创手术（MIS）；植入物、生物传感器的开发中

几十年来，人们对智能聚合物一直很感兴趣。目前，大量研究工作致力于开发环境敏感型聚合物，用于制备新型智能材料，以应用于最先进的

14.2.1 物理依赖性刺激：温度响应聚合物

物理依赖性刺激包括温度和机械变形等多种变量。然而，由于热响应聚合物种类繁多且在不同生物医学应用中具有巨大潜力，因此成为研究中最相关的智能聚合物类别。这类聚合物通常同时具有亲水性和疏水相，在水介质中于临界溶解温度下会发生静电作用和疏水相互作用的急剧变化。

近年来，报道了多种在官能团机制和化学性质上不同的温度响应聚合物。这些材料最常见的行为特征是：当温度低于某一特定的低临界溶解温度（LCST）时，聚合物溶液呈单相；而高于该温度时则呈两相。一些有趣的例子包括聚（N‐烷基取代丙烯酰胺）、聚（N‐乙烯基烷基酰胺）、聚（N‐乙烯基哌啶）和聚（N‐乙烯基己内酰胺）（Cabane等，2012；Chan等，2012；Ravichandran等，2012；Roy等，2010）。

聚（N‐异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）是最具代表性的热响应聚合物。它在约32°C时具有急剧的转变温度，在文献中已报道了大量应用（Chan等，2012；Hoffman，1987；Jeong和Gutowska，2002；Ravichandran等，2012）。这种智能聚合物在生物医学应用领域的重要性在于其低临界溶解温度（LCST）接近人体温度，同时还可以通过与其他适当单体共聚来调节该温度。事实上，近年来不同研究人员已将PNIPAM与多种亲水性或疏水性聚合物进行共聚

例如聚[N-[2（二乙氨基）丙烯酸乙酯]]（PDEAEAM）（Song等，2016），聚(N,N‐二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(PDMAEMA)（Karjalainen等，2014）或聚(N,N‐二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯)(PDEAEMA)（Wei等，2017）。正因如此，PNIPAM已被用作检测技术中的诊断试剂，用于生物标志物的检测，通过在其低临界溶解温度（LCST）以上发生热聚集和相分离，实现对样品中分析物的分离和富集，从而提高免疫诊断系统的效率（纳什等人，2010a,b）。该聚合物另一个有趣的应用是用于癌症的热疗治疗（普鲁索塔姆和拉玛努詹，2010；Wust，2002）。在所有情况下，由于其能够吸附到微流控装置表面或功能化纳米颗粒（NPs）表面，才使得医学应用的开发成为可能（Nash等，2010）。

然而，PNIPAM的体内应用因其不可生物降解性以及含有降低其生物相容性的酰胺部分而受到限制。因此，近年来已开始研究其他热响应聚合物。聚(N‐乙烯基己内酰胺)是一种有前景的替代材料。该聚合物的低临界溶解温度介于35°C和38°C之间，再次接近人体温度，并具有高生物相容性和低毒性（Koňák等，2007；Medeiros等，2010；Shtanko等，2003；Yanul等，2001）。此外，基于聚环氧乙烷和聚环氧丙烷共聚物开发了两亲性共聚物，如普朗尼克®和特托尼克®。这些共聚物系统在接近人体温度时表现出溶胶‐凝胶转变，使其可应用于可注射植入物（Samchenko等，2011）

近十年来，由于含有低聚(乙二醇)链的聚合物兼具热响应性和聚乙二醇的生物相容性，因此成为PNIPAM之外的一种有吸引力的替代材料。在这方面，这些聚合物几乎可以通过所有聚合工艺获得，并具有多种形状和结构（如水凝胶、纳米颗粒或表面）（Badi, 2017）。

14.2.2 化学依赖性刺激：pH响应聚合物

化学刺激通常包括pH值、溶剂、氧化还原和离子强度。在医疗器械领域，pH响应性聚合物已得到成功应用，因为人体内的不同细胞区室、组织和器官具有不同的pH值变化。例如，在胃肠道中，pH值从胃部的1至3变为肠道中高于6的水平。

pH响应性聚合物基于含有可电离弱酸（羧酸、磷酸）或碱性（胺、氨）基团连接到聚合物结构上的官能团。这些官能团能够响应环境pH的变化而接受或释放质子，从而引起聚合物溶解度和溶胀性能的改变。典型的pH响应性聚合物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基吡啶、壳聚糖和明胶等（Cabane等，2012；Chan等，2012；Ravichandran等，2012）。这些材料促进了生物传感器的发展，特别是用于监测血糖水平的传感器（Liu等，1997；波杜阿尔等人，2000；Roy等，2010；Tanna，2006；Wang，2001；Zhao等，2011）。近年来，研究重点集中在可生物降解的pH响应性聚合物的开发，以及引入透明质酸、海藻酸、壳聚糖和明胶等天然聚合物，因其对生物条件的响应性、良好的生物相容性以及可通过简单化学方法进行改性的能力（Kocak等，2017）。

14.2.3 场响应性聚合物：电响应和光响应聚合物

电响应性聚合物是一类能够响应电场而调节其溶胀、收缩和弯曲等性质的材料。此外，通过调节电流、电脉冲持续时间或脉冲间隔，电响应性聚合物可将电能转化为精确控制的机械能。这些特性已被用于人工肌肉、执行器和生物传感器的制备中，从而推动了即时检测（POC）设备中先进的微型生物医学和微流控系统的发展（Cabane等，2012；Ravichandran等，2012；Roy等，2010）。该领域研究最多的典型材料是基于天然和合成聚合物的聚电解质水凝胶，例如透明质酸、壳聚糖、聚乙烯醇、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸。聚电解质水凝胶的优势在于其在电场中因各向异性溶胀或收缩而产生定向响应（Filipcsei等，2000；Gao等，2008；Kim等，2004）。光是开发智能生物材料的另一种有吸引力的能量来源，这些材料可被设计为在受到适当波长的光辐照时切换其性质。此外，可通过滤光片、光掩模或激光来控制波长和强度，从而实现高分辨率的复杂结构。近年来，近红外（NIR）光响应性聚合物系统在诊断以及诊疗一体化设备的开发中受到特别关注，后者结合了化学疗法与光热或光动力疗法等。特别是，与紫外线或可见光相比，NIR光对活体组织具有更深的穿透能力，因此在生物医学应用中极具吸引力（Yoshida，2014；Menon等，2013）。

光响应聚合物已在光机械致动和蛋白质生物活性切换等应用中得到研究。在医疗器械领域，使用光作为刺激源具有特别的吸引力，因为这种诱导响应的机制具有非侵入性，且在组织或器官中的吸收最小，而在材料中的吸收最大。因此，光响应聚合物是开发传感器以及支架或隐形眼镜等不同医疗器械的有前景的材料（李等人，2015）。

通常，光响应聚合物的特征是在聚合物主链上或侧链中存在光敏基团，例如偶氮苯、螺吡喃、三苯基甲烷或肉桂酰基，这些侧链能够在光照下发生可逆结构变化（约克姆和特亚托，2013；戈希和赵，2013）。这些光敏基团已被引入多种聚合物中，例如聚丙烯酸或PNIPAM（卡班，2012；卡茨和伯迪克，2010；Ravichandran等，2012；Roy等，2010；下保等人，2002）。

14.2.4 生物依赖性刺激：生物偶联物

如今，人们对开发对特定化学分析物或生物分子（如蛋白质、葡萄糖和脱氧核糖核酸）敏感的可切换聚合物的兴趣日益增加。生物技术和纳米技术领域的最新进展极大地关注将天然和合成来源的聚合物与通常被称为“聚合物生物共轭物”的生物分子相结合。这种现代策略使得能够制备出具有优异性能的杂化聚合物，结合了生物系统的复杂性和功能性以及结构化学设计的可能性。然而，这些材料的发展并非最近才出现；关于聚乙二醇（PEG）与蛋白质药物共轭物制备的第一篇论文发表于1977年。这些共轭物可防止免疫系统识别体内的蛋白质。在20世纪80年代初，霍夫曼及其同事将温度响应聚合物与蛋白质连接起来（霍夫曼和斯塔顿，2004；霍夫曼和斯坦顿，2007；霍夫曼等人，2000）。

已研究了多种生物大分子用于制备生物偶联物，包括蛋白质、多糖、DNA质粒、脂质和磷脂。然而，最具吸引力且用途广泛的系统是基于热响应聚合物与不同蛋白质的偶联，可用于多种医疗器械，如植入物、诊断、生物传感器和免疫测定（古普塔和马蒂亚松，2006；霍夫曼，2000；彭纳丹，2004）。

聚合物‐蛋白质偶联物的制备可通过两种机制实现：随机偶联和位点特异性偶联。在随机偶联的情况下，聚合物通常与蛋白质的赖氨酸基团相连。

已设计出具有不同结构和特定结构特性的刺激响应系统，这些系统促进了新型生物传感器和执行器、微流控装置、诊断系统以及疾病新治疗方案的发展。本章稍后将讨论智能表面、纳米颗粒、凝胶和形状记忆聚合物（SMPs）（见图14.2）。

14.3.1 智能水凝胶

水凝胶设计中的新技术和新方法已推动了多种具有不同结构和性能的材料的开发，这些材料在医疗器械中具有潜在应用价值。一些显著的例子包括杂化双网络水凝胶、滑动交联剂、纳米复合水凝胶和超多孔凝胶（Chaterji等，2007；Kopeček，2007；Jagur‐Grodzinski，2010）。

pH和温度响应性水凝胶是目前研究最广泛的响应性水凝胶系统，已被用于生物传感器和执行器，因为它们可以通过纳米图案化技术（如纳米光刻）集成到微装置中。例如，Fundueanu等（2017）合成了一种具有适当共聚单体比例的pH/温度敏感型聚(N‐异丙基丙烯酰胺‐co‐马来酸)（poly(NIPAM‐co‐MAc)）共聚物。该共聚物系统形成了微凝胶，在医疗器械中作为执行器具有良好的应用前景（Fundueanu等，2017）。

此外，分析物敏感型凝胶是医疗诊断领域的优秀工具，因为它们能够测定各种物质的浓度

生物相关物质（Deligkaris等，2010；Jagur‐Grodzinski，2010；Kopeček，2007；Kopeček和Yang，2007）。

分析物敏感型水凝胶可被设计用于检测其在特定生物分子（如葡萄糖、蛋白质或肽）浓度升高时发生的溶胀变化。一个实际的例子是广泛研究的葡萄糖敏感型水凝胶，这类水凝胶能够通过将固定化的酶（特别是葡萄糖氧化酶（GOx））整合到pH敏感的阳离子型水凝胶中，来感知血糖水平并释放胰岛素（法默等人，2008；霍尔和佩尔顿，2008；康和贝，2003；拉皮埃尔等人，2008；波杜阿尔等人，2000；张等人，2008）。另一个有趣的可能性是制备抗原敏感型水凝胶，可用于制造多种传感装置，特别是在免疫分析中用于检测和测量生物及非生物物质。在这些情况下，水凝胶通过在聚合物网络中物理包埋抗体或抗原、将其化学共轭连接至网络，或使用抗原‐抗体对作为可逆交联剂来制备（Chaterji等，2007；Roy等，2010）。宫田等人（1999a,b）利用兔免疫球蛋白G作为抗原开发了抗原‐抗体响应性凝胶。由可聚合的抗体Fab’片段制成的水凝胶以及基于接枝异硫氰酸荧光素抗原的交联葡聚糖骨架的膜是这些响应系统的其他示例（卢等人，2003；张等人，2007b）。

目前，由于分子印迹技术的扩展，分析物响应性凝胶在医疗器械中的改进和植入已成为可能。这种新兴方法涉及在水凝胶的柔性结构内形成特异性结合位点，以高亲和力识别多种分析物。该方法通过与具有特定化学结构的功能单体进行一定程度交联的聚合来实现，该功能单体设计用于与印迹分子（模板）相互作用。聚合后，从聚合物中去除印迹分子，留下带有识别位点的空腔，可容纳类似的分子（伯恩等人，2002）。

已报道用于医疗器械的分子印迹凝胶，其印迹的生物分子包括葡萄糖、胆固醇、溶菌酶、脱氧核糖核酸、肽、蛋白质和低分子量化合物（陈等人，2008；付等人，2008；华等人，2008；竹内和久社，2008；王等人，2008）。一个有吸引力的例子是制备肿瘤标志物响应性凝胶。宫田等报道了使用印迹凝胶，该凝胶在肿瘤特异性标志物糖蛋白（α‐胎蛋白，AFP）存在时发生体积变化，并以凝集素和其他抗体分子作为配体。AFP印迹凝胶可用于分子诊断方法，因为该糖蛋白在各种疾病状态（如原发性肝癌和肝硬化）下表现出异常的糖基化过程（荻庄等人，2006）。

分子印迹凝胶在生物传感器中的应用尤其引人关注，因为它有可能避免一些阻碍此类系统上市的问题，例如不可预测的稳定性、低重复性以及将生物分子整合到传感器平台的困难。这些系统提供了开发可植入微器件的可能性，从而增强对早期疾病状态的检测能力（Hillberg等，2005）。

印迹型葡萄糖传感器已被广泛研究，并取得了优异的结果（Cheng等，2001；Seong等，2002）。另一项治疗性传感应用是识别香草扁桃酸，当其排泄水平高于正常值时，可能提示神经母细胞瘤疾病（Blanco‐López等，2003）。

纳米技术的出现促进了水凝胶薄膜和膜的制备。由于薄膜与表面之间存在多个锚定点，因此在制备具有快速响应时间和高稳定性的多功能和微型化器件方面，水凝胶薄膜相较于接枝聚合物具有重要优势。水凝胶薄膜可用于新型“芯片实验室”（LOC）器件的构建，将其集成于微流控通道或微阀内部，利用其溶胀能力作为驱动元件发挥作用。在此需要指出的是，这些薄膜的溶胀响应具有高度各向异性，因此网络的体积膨胀仅能在垂直于基底平面的方向上发生。此外，最近的研究已采用水凝胶薄膜来固定生物受体（如脱氧核糖核酸或蛋白质），并用于监测生物分子结合事件（Tokarev和Minko，2009b）。

对于膜而言，最重要的优势是可以通过溶胀过程实现对孔隙的刺激响应性控制，从而调节膜的渗透性。智能膜的体积变化与孔径大小之间的关联使其能够发展出广泛的功能，用于特定化学品、生物分子或纳米颗粒（斯图尔特等，2010；托卡列夫和明科，2009a；托卡列夫等，2006；万达拉等，2010）。这类系统的有趣示例之一，是基于聚(2‐乙烯基吡啶)的凝胶膜，通过吡啶环与1,4‐二碘丁烷的交联反应形成聚合物网络，并展现出良好的应用前景。当涂覆在不同载体上时，这些膜可作为pH值控制的多孔系统运行。此外，生物分子或纳米颗粒可以被包埋在其结构内部。

最近的研究通过将胆固醇与膜中的单体单元结合形成强氢键，已在导电支撑体上制备了聚(2‐乙烯基吡啶)膜。对该膜溶胀行为的全面表征证实，其孔径大小取决于胆固醇浓度。该系统可作为电化学门控装置，具有在应用方面的潜力

生物传感器的开发。最近，托卡列夫和同事开发了具有优异生物相容性的新型多响应性海藻酸盐凝胶膜（托卡列夫和明科，2009a；托卡列夫等，2007，2008）。

14.3.2 形状记忆聚合物（SMPs）

形状记忆聚合物（SMPs）是一类非常重要的智能聚合物，能够在温度、光、电场、磁场或pH值等特定刺激下，从严重变形状态恢复至原始形状（贝尔等，2010；Ravichandran等，2012；孙等，2012）。这类材料具有低密度和降低的制造成本，同时具备良好的化学稳定性、生物相容性以及约100%的可恢复应变（孙等，2012）。由于这些优点，形状记忆聚合物是支架、人工肌肉、正畸学和微创手术的理想候选材料。形状记忆效应使得外科器械能够收缩到更小的尺寸。此外，形状记忆支架是非常有吸引力的装置，因为它们可以防止组织向内生长和感染，并可能降低与聚合物药物洗脱支架相关的血栓形成风险（黄等，2012年；高岛等，2010）。

形状记忆聚氨酯是目前研究的主要SMPs类别之一，特别是那些由温度激活的类型（金铉等，2010；斯莫尔等人，2010）。此外，乙烯‐醋酸乙烯酯（EVA）和聚乳酸（PLA）是当前正在使用的重要的可生物降解形状聚合物（黄等，2012年；楞德莱因和兰格，2002；马瑟等，2009；薛等，2010）。

最近的研究致力于克服这些材料的缺点，例如其低热导率和较差的机械性能，同时开发具有低毒性的可生物降解材料，以拓展可吸收医用植入物（如缝合线和支架）的应用潜力（黄等，2012年）。皮尔斯等（2008）开发了一类新型热塑性聚酯聚氨酯，其含有新型软段，表现出低细胞毒性，并显示出极高的断裂伸长率，超过2100%。在另一项研究中，奈特等（2008，2009）制备了一种新的可生物降解聚氨酯体系，该体系包含聚乳酸软链段和带有无机多面体低聚倍半硅氧烷（POSS）基团的硬链段。这种有机‐无机杂化基团的设计使得能够精确调控聚合物网络链中的生物降解性等性能。特别是，由于POSS基团的疏水性和非水解性，增加POSS含量会降低降解速率并提高结晶度。

同时，已开发出形状记忆复合材料，通过使用不同的无机填料来改变温度和机械性能（孟和胡，2009；拉特纳和卡尔格‐科奇斯，2008）。郑等人(2006)将羟基磷灰石掺入聚乳酸中，获得了一种复合材料

表现出良好的生物降解性、生物相容性和优异的形状记忆性能。此外，阿瓦德等人（2008）通过悬浮浇铸法使用纳米纤维素晶体增强形状记忆聚氨酯，旨在提高这些材料的刚度，从而增强其竞争力。总体而言，拉伸模量和强度随着纳米纤维素含量的增加而显著提高（例如，添加1 wt%纤维素纳米晶体可使拉伸模量提高53%）。此外，近年来在SMPs设计方面的最新进展使得双向/可逆及多重形状记忆复合材料得以发展，可用于人工肌腱、肌肉及其他医疗器械，实现更精确的驱动和复杂形状的调节（陈等人，2016）。例如，吴等人（2014）开发了一种基于互穿网络（IPN）的双向形状记忆聚合物，其中弹性体组分为聚四亚甲基醚二醇（PTMEG），结晶组分为聚己内酯（PCL）。该IPN的合成相对简单且成本较低，在传感器、人工肌肉或肌腱等广泛的生物医学应用中具有广阔的应用前景（吴等人，2014）。

14.3.3 刺激响应型纳米颗粒

目前，纳米技术的重要进展使得具有巨大潜力的刺激响应型纳米材料得以发展，特别是在医疗器械领域。在这方面，智能纳米材料提供了一种令人兴奋的新方法和潜在应用，例如生物传感器、微流控装置、即时检测分析、通过成像技术进行疾病诊断以及通过热疗进行治疗。纳米材料构型变化极大，从胶束、纳米颗粒、树状大分子到具有活性表面的杂化胶体核壳粒子，这些表面可被设计用于特异性生物分子的检测。此外，这些纳米材料能够响应不同的外部刺激，如温度、pH值、电场、生物试剂和磁性，从而展现出巨大的应用潜力（Cabane等，2012；Huang和Juang，2011；斯图尔特等，2010；杨和刘，2013）。

纳米材料的制备，特别是智能纳米颗粒的制备，可以通过基于三种不同策略的不同方法实现（见表12.1）。一种策略是使用预先合成的聚合物，采用不同的方法，如共沉淀和沉淀法（庄等人，2009；菲利波夫等人，2008；Koňák等人，2007；萨门托等人，2007）、层层自组装（LbL）聚合物壳形成（拉德特等人，2004；苏赫等人，2007；黄等人，2008），或通过接枝反应将聚合物接枝到无机纳米颗粒上（赖等人，2007, 2009；涂等人，2007；张等人，2007a）。第二种策略是非均相聚合，近年来已成为一种广泛应用的方法。它可以通过沉淀聚合法实现（贝尔nd特等人，2006；琼斯和莱昂，2000），

乳液聚合（Arias等，2008；Gan和Lyon，2003），以及分散聚合（Rieger等，2009）。第三种有吸引力的策略是物理吸附，该方法基于合成可通过自组装机制形成聚合物胶束的嵌段共聚物（Chen等，2009；Jiang和Zhao，2008；Theato，2008；Yusa等，2009）。

通常，纳米颗粒的合成侧重于构建核‐壳结构，通过高效设计实现对外部刺激的高度响应性，并引发颗粒形态的适当变化，从而适用于多种应用（Cayre等，2011；Motornov等，2010）。

刺激响应型纳米颗粒的形态和结构特性可能有很大差异。纳米颗粒最常见的设计是基于嵌段共聚物自组装过程形成的核‐壳结构（斯图尔特等，2010）。特别是普朗尼克®三嵌段共聚物（聚（环氧乙烷）‐聚（丙烯氧化物）‐聚（环氧乙烷））能够通过其超分子相互作用的变化响应温度。将此系统与特定染料结合，可使其用作成像技术中的生物传感器（Cabane等，2012）。此外，嵌段共聚物可形成具有球形壳结构的聚合物囊泡双层膜（Cabane等，2012；Rodríguez‐Hernández等，2005）。这些囊泡具有良好的稳定性、高韧性以及调节膜性能的可能性，是医疗器械的优良材料（Du和O’Reilly，2009）。

由于其多功能特性，响应性纳米凝胶在近期研究中也引起了极大关注（Ballauff和Lu，2007）。大多数纳米凝胶由PNIPAM及其不同的共聚物组成，具有核‐壳结构，在微流控装置、生物传感和分子诊断方面具有应用潜力（Kesselman等人，2012；宫田等人，2006；Seiffert和Weitz，2010）。此外，这些纳米凝胶通常包含一种形成纳米颗粒核心的无机材料，为特定应用提供精确的性能，从而提高其有效性。目前，纳米凝胶最先进的应用是作为磁性纳米颗粒，用于医疗器械领域的体外和体内应用，如下文所述。

14.3.3.1 聚合物基磁性纳米颗粒（mNPs）

通常，这些材料由氧化铁核心和聚合物外壳组成，聚合物外壳可提高相容性，并与环境相互作用。这种杂化聚合物系统具有独特的性能和多种优势，例如可控的尺寸、通过外部磁场调节响应、在磁共振成像（MRI）中提高对比度，以及具备适当的稳定性、生物相容性、生物降解性和高磁化率（Huang和Juang，2011；Medeiros等，2010）。

制备磁性纳米颗粒的方法有多种，包括分散介质中的聚合以及从预成型聚合物获得磁性乳胶颗粒。这些磁性纳米颗粒的高潜力推动了新型结构设计的研究，例如将其与特定生物分子偶联（Ravichandran等，2012）。

对于所有应用而言，磁性纳米颗粒的有效实施需要对其尺寸进行严格控制。这取决于多个因素，如介质的离子强度、pH值以及稳定剂的类型和浓度。通常，平均尺寸小于100纳米且具有窄多分散性的纳米颗粒能够在循环时间、通过外部磁场操控的能力以及热疗时的产热之间实现良好平衡。超顺磁行为也非常重要，因为当磁场移除后，磁性纳米颗粒必须不保留任何磁性（Medeiros等，2010）。

体外磁性纳米颗粒（mNPs）的应用包括医学诊断系统、免疫分析、实时检测以及生物标志物和生物传感器的监测（赖等人，2007）。在免疫分析中，磁性纳米颗粒可实现快速简便分离。其他优势包括低干扰和背景噪声、无需预处理，并且可通过纳米光刻技术将这些结构集成到微型医疗设备中。霍夫曼及其同事开发了一种用于从人血浆中检测蛋白质生物标志物的诊断系统。为此，制备了金磁性纳米颗粒（gold mNPs），并通过可逆加成‐断裂链转移（RAFT）聚合方法合成了基于聚N‐异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）的双嵌段共聚物对其表面进行修饰。这些颗粒与氧化铁磁性纳米颗粒混合后加入人血浆中。由于该共聚物具有热响应性，混合磁性纳米颗粒可通过磁铁实现分离。该系统能够高效纯化并显著富集人血浆中的模型生物标志物蛋白（纳什等人，2010a,b）。Lai等人（2007, 2009）合成了

一类具有Fe2O3核心并在表面包覆羧基封端的PNIPAM链作为冠层的纳米颗粒

，其表面经生物素功能化后进一步结合链霉亲和素。这些颗粒表现出双重磁性和温度响应行为，可用作可溶性试剂，以促进POC微流控诊断设备中的诊断靶标分离和测定。最近，Chan等（2014）开发了一种超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒，该颗粒通过基于聚（低聚（环氧乙烷）单甲醚甲基丙烯酸酯）（POEOMA）和聚（甲基丙烯酸）（PMAA）嵌段的结构明确的共聚物进行稳定。这种组合展现出优异的长期胶体稳定性及增强的胶体稳定性，是其作为诊断中磁共振成像（MRI）对比剂应用的有利特性（Chan等，2014）。对于体内应用，纳米颗粒必须具备生物相容性、无毒，且无聚集倾向。已有研究建议将磁性纳米颗粒用于MRI造影剂以及通过热疗治疗癌症（Medeiros等，2010）。Purushotham和Ramanujan制备了磁性纳米颗粒

通过在磁铁矿磁流体（Fe3O4）存在下对PNIPAM进行分散聚合制备具有核壳结构的mNPs，其中磁铁矿磁流体构成mNPs的核。对这些颗粒性能的评估显示，在相对较低的浓度下具有优异的热疗性能（Huang和Juang，2011；普鲁索塔姆和拉玛努詹，2010）。

14.3.4 智能表面

近年来，具有刺激响应特性的不同表面的开发引起了研究兴趣。表面科学和聚合物技术的重要进展使得能够制备出多种智能表面，其中表面性质可通过外部刺激或酶、蛋白质等生物活性物质进行调控。

这些智能系统的应用数量不断增加，特别是由于纳米技术工艺的进步以及能够调控生物分子活性、蛋白质固定化和生物表面其他动态特性，使得其在医疗器械领域的应用尤为突出。智能表面一些最有趣且前景广阔的应用包括高灵敏度生物传感器、防污表面、微流控和纳流控器件、用于医疗器械的执行器以及纳米阀。

已制备出具有不同结构和诱导表面性质变化机制的多种智能表面。最重要的智能表面基于形成自组装单层膜（SAMs）和薄膜的刺激响应性聚合物，其中包括聚合物刷和膜的使用。在每种情况下，触发材料响应所需的外部刺激强度、响应速率以及变化的幅度和可逆性均不相同，这意味着可以针对每种应用设计特定的表面结构。因此，智能表面正变得越来越重要（Cabane等，2012；门德斯，2008；斯图尔特等，2010）。

14.3.4.1 自组装单层膜（SAMs）

自组装单分子膜（SAMs）是通过活性表面活性剂在固体表面上的吸附而自发形成的有序分子组装体。这一过程是自组装现象的一个重要实例，其特征在于由设计好的结构单元自发形成层级结构（奥利维尔等人，2011；施赖伯，2000；史密斯等，2004；乌尔曼，1996）。自组装单分子膜的发展始于1946年，当时齐斯曼描述了通过表面活性剂在清洁金属表面上的吸附来制备单分子层的方法（比格洛等，1946）。然而，直到努佐和阿拉拉（1983）制备出金表面上的烷基硫醇盐自组装单分子膜后，自组装的潜力才被认可。这些材料使得高度灵活的表面得以发展，并显著提高了二维组装体的分子复杂性和稳定性（乌尔曼，1996）。

自组装单分子膜由三个特定部分组成：头基团、端基团和主链。这些大分子可在烷基链和端基团中引入多种基团。在技术应用中，大多数系统基于硫醇头基衍生物与金，或硅烷头基衍生物与二氧化硅的结合，广泛用于修饰金属和无机基底的表面性质（弗兰克，2004；拉汉等，2003；翁克林等，2005）。此外，还可以引入能够特异性结合靶向生物分子的活性基团到特定表面，如脱氧核糖核酸、抗体、酶、蛋白质或生长因子。因此，由于其优异的结构特性、仿生性和生物相容性特性，可制备出具有特异性相互作用的多种表面，在医疗器械领域具有广泛的应用前景，尤其在生物传感器的开发中具有重要意义（奥利维尔等人，2011）。

自组装单分子膜（SAMs）的一种新型应用实例是开发新型生物传感器，特别是电化学DNA（e‐DNA）传感器，这类传感器结合了快速检测、最低功耗要求和低生产成本，并具有优异的灵敏度。这些系统基于使用氧化还原标记（特别是亚甲蓝或二茂铁）的寡核苷酸探针，探针位点特异性连接在金电极表面，在与目标DNA序列发生杂交后产生荧光信号（康等，2009；门德斯，2008；里奇等，2007）。伊穆斯等（2004）开发了一种用于脱氧核糖核酸的信号开启型传感器，该传感器采用柔性PEG间隔子将捕获和探针DNA链连接到金电极表面。固定化的捕获和探针DNA链之间的紧密接近促进了靶标结合，并提供了一种特异性检测方法。

近年来，聚合物系统的表面已使用自组装单分子膜（SAMs）进行改性，由于其具有最佳柔韧性等优异特性，这种方法在医疗微纳器件的制备中尤为吸引人。

这是开发更优诊断‐传感系统的最有前景的途径之一。特别是，自组装单分子膜常被用作纳米光刻技术中的超薄有机材料，以在时间、成本和设计便捷性之间实现最佳平衡，从而改进医疗器械的微纳制造。

14.3.4.2 薄膜和聚合物刷

智能表面的主要缺点是这些系统的响应时间对于许多应用来说太慢。这可以通过在材料上涂覆保持原始材料机械性能的薄聚合物膜来解决。聚合物

薄膜可以采用多种复杂程度不同的沉积技术制备，从而实现从几秒到几小时范围内的响应速率调节，并允许设计适用于广泛应用的材料。旋涂，化学气相沉积、等离子体沉积或电聚合均已用于制备聚合物薄膜（门德斯，2008；斯图尔特等，2010）。

旋涂是制备薄膜最简单的方法之一，但不适用于低溶解度聚合物（霍尔等，1998）。化学气相沉积解决了这一问题，因为单体以气相形式输送到表面，无需将大分子溶解。随后它们发生同步聚合，从而形成薄膜。此外，该方法在生物医学设备（如植入物、膜和微流控装置）上的基底兼容性极佳（阿萨特金等，2010）。

电聚合是另一种广泛用于多种导电聚合物材料薄膜沉积的方法（杰加德桑等，2005）。等离子体聚合涉及在低于100°C的温度下从有机前驱体沉积材料，适用于生物医学应用。该沉积方法具有一些重要优势，包括高沉积速率、化学品消耗少、无需溶剂，以及能够在不同基底上构建多种多样的化学结构。然而，该方法在生物医学设备制造中的应用仍处于初级阶段（福尔希等，2007；弗里德里希，2011）。

最近，一种新型薄膜得以开发，该薄膜基于将长聚合物链以足够高的接枝密度化学连接到表面，从而形成可响应环境条件的新表面功能。这些薄膜为调节多种医疗器械的相关表面性质提供了一种有效的替代方案。

制备基于聚合物刷的这些系统采用接枝技术。这种方法与其他方法相比具有优势，特别是能够在表面上实现聚合物链的特异性及可控定位，形成具有高密度和稳定性的接枝层。因此，聚合物刷可显著改善对表面覆盖度、厚度和组成的控制，而这是使用自组装单分子膜（SAMs）无法实现的（斯图尔特等，2010；乌尔曼等，2006；张和韩，2010）。

在“接枝到表面”技术中，末端官能化聚合物从溶液中与合适的基底表面反应，形成聚合物刷。该方法特别适用于使用具有窄分子量分布的线性聚合物制备均质刷。然而，能够接枝到基底上的聚合物数量较少，导致形成的层非常薄且密度有限。

另一方面，“从表面接枝”方法利用在基底表面引发的聚合，该表面通过共价键连接有引发基团。在这种情况下，聚合物刷具有较高的接枝密度，并可精确控制其厚度、组成和链结构在表面上的影响。该方法的一个可能缺点是，由于自由基聚合的高分散性，聚合物刷可能非常不均匀。然而，使用现有的聚合技术（如可逆加成‐断裂链转移聚合（RAFT）、原子转移自由基聚合（ATRP）或硝roxide介导的自由基聚合（NMRP））是控制这些聚合物系统分子特性的极佳替代方法（埃德蒙森等人，2004；奥利维尔等人，2011）。

最简单的情况是均聚物刷的制备。例如，已开发出用于悬臂驱动以及溶剂类型、温度和pH值变化检测的PNIPAM刷，在微流控装置中的传感应用方面展现出巨大潜力（阿布‐莱尔等人，2006；秦和孙，2011）。托卡列娃等人（2004）基于聚(2‐乙烯基吡啶)聚合物刷制备了一种新型pH检测传感器，该传感器可检测到pH值从5变化到2。

另一种最近才开始进行实验研究的有趣可能性是开发嵌段共聚物或聚合物混合物，以创建具有接枝密度、分子量和化学组成等梯度性质的表面。在结合不同聚合物嵌段的情况下，当各嵌段的溶剂亲和性不同时，会导致性能转变范围的拓宽。另一方面，使用不相容的聚合物（例如聚苯乙烯和聚(2‐乙烯基吡啶)），依次接枝到表面，可设计出混合刷，通过在不同溶剂中处理来改变表面组成和润湿行为（德拉珀等人，2004；明科等人，2005；乌尔曼等，2006；徐等人，2006；张和韩，2010）。最近，研究重点集中在设计纳米图案化刺激响应性聚合物刷，以高度调控表面润湿性。该方法对于微芯片和生物传感器的开发可能极具吸引力，能够实现蛋白质或生物分子微量体积的粘附，并推动微型化和多重诊断的发展（余等人，2016）。

14.3.5 纳米图案化表面

微米和纳米技术的进步使得先进的微型生物医学设备得以发展，这些设备能够控制分子在表面的空间分布和生物分子行为。此类设备还能够快速检测并响应病灶处的疾病状态，从而改善患者的生活质量。特别是，表面上化学、生物及形貌微纳米图案的制备，促进了先进微阵列、微流控装置、新型生物传感器以及更有效的诊断系统的制备，这些均采用了多种高分辨率图案化技术。

结合功能表面化学的技术（Caldorera‐Moore和Peppas，2009；Hook等，2009）。与使用传统制造技术制备的其他装置相比，这些系统具有重要的优势，例如更高的分辨率和敏感性、更小的尺寸以及更高的可靠性（齐亚耶等人，2004）。生物分子表面图案化的具体策略可分为不同类别：直写技术、光刻技术、电子束光刻、软光刻技术和微流控装置。这些内容将在以下章节中进行描述。

直写技术

基于打印头按预定模式移动，从而能够在表面上的精确位置进行注入。这种制备方法对于微阵列的开发特别有意义，包括接触式打印和蘸笔纳米光刻技术等不同选择。接触式打印使用robotic spotter（机器人点样器），首先将微米级直径的笔浸入所需溶液中，然后将样品点样到基底表面的特定位置。该技术的一种改进是采用非接触式打印，通过从微毛细管向基底表面的相关位置喷射纳升级体积的所需溶液来实现制备。在这两种情况下，分辨率都受限于约100 nm。蘸笔纳米光刻技术是一种扫描探针纳米图案化技术，其中使用原子级探针尖端将称为“墨水”的化学或生物试剂直接递送到目标基底的纳米级区域。该方法由Mirkin等于1999年开发，并首次用于基于自组装单分子膜（SAMs）的图案制备。在此方法中可实现低至50 nm的分辨率，具体取决于针尖几何形状以及墨水和基底的化学性质等因素（白和刘，2012；Hook等，2009；Mendes等，2007；奥利维尔等人，2011）。

一种替代直接书写技术的方法是使用电子束光刻技术，通过先对预制的均质薄膜进行图形化，然后利用高能电子束将目标生物分子固定在其上，从而构建具有生物活性和智能性的纳米结构。该技术在1955年扫描电子显微镜发明后不久即得到发展。电子束纳米光刻技术可用于制造分辨率高达5 nm的精细结构。然而，该工艺耗时较长且成本较高（Hook等，2009；Mendes等，2007；奥利维尔等人，2011）。

光刻技术

是最成功的技术，因为它能够通过高能束照射表面，在大面积表面上生成结构化图案。该过程包括在表面涂覆光敏基材，然后通过掩模用紫外光照射使其消融。通常可以在重新暴露的区域形成带有官能团的自组装单分子膜，这些官能团能够连接不同的生物分子。最后，可去除剩余的涂层，并实现抗污性能

材料可以沉积在未涂层区域（Hook等，2009）。然而，光刻技术成本较高，在非平面表面应用时存在严格的实验协议和材料限制，因此已探索其他技术以补充光刻技术，包括软光刻技术（Hook等，2009；张和韩，2010）。

软光刻技术

包含多种使用弹性印章将图案转移到基底上的方法。已开发出不同的弹性体以优化印章的性能，印章需要具有高模量和低表面能。聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚氨酯和聚酰亚胺是典型的材料。微接触印刷是软光刻技术中广泛应用的一种方法，它利用印章将图像转移到表面上。不同的生物分子可以被直接、可控地转移到多种基底上，这使得微接触印刷成为医疗器械领域多种应用中的多功能技术（Mendes等，2007；罗杰斯和努佐，2005；张和韩，2010）。

最后，

微流控

是一种重要的替代表面图案化方法，具有成本低和制造工艺简单的优势。在这种情况下，通过创建微通道限制基底的可接触表面积，从而实现对生物分子的操作和空间控制来完成表面设计。医学诊断和生物传感器是微流控技术的两个重要应用领域。此外，微流控技术还推动了即时检测系统及应用的发展（Hook等，2009；Rivet等，2010；张和韩，2010）。

智能聚合物已用于医疗器械的设计与构建，重点应用于生物传感器、生物驱动器和基于微流控的系统，以提升诊断和治疗效果，同时还应用于癌症诊断与治疗以及微创手术的医疗器械。本节及后续章节将回顾这些应用。智能聚合物在医疗器械中的应用涵盖多个医学领域，包括心脏病学、血管学、耳科学、肾病学、内分泌学、神经病学和正畸学。形状记忆聚合物在适当刺激下可恢复其原始形状的能力，对于从简单的医疗附件到复杂的可植入器械均具有重要价值。

与合金等其他形状记忆材料相比，形状记忆聚合物（SMPs）具有优势，其回复应变高于300%，回复应力在1至10兆帕之间，而合金的回复应变较低

超过8%且回复应力接近1000兆帕（斯莫尔等人，2010）。此外，形状记忆聚合物能够以较低成本制成复杂的几何形状（斯莫尔等人，2010）。

光响应、化学响应或热响应的形状记忆聚合物均可用于医疗器械（黄等人，2010a），其中热响应型最为常见，因为只要设计成具有合适的开关转变温度，其原始形态仅通过体温即可恢复（楞德莱因和兰格，2002）。此外，聚氨酯形状记忆聚合物对湿气敏感，浸入水中后可恢复其原始形态，也已被提出用于某些应用（黄等人，2010a；孙和黄，2010）。

热敏性形状记忆聚合物为传统心脏瓣膜修复植入环提供了一种创新的替代方案。当二尖瓣无法正常关闭时，这些环被植入二尖瓣腔，以减小其直径，从而避免血流反向（恩里克斯萨拉诺等人，1995）。使用形状记忆聚合物后，可在术后通过加热逐步缩小环的直径，使装置对心脏功能的影响更加平缓。该环可先以二次形状植入，使其接近患者真实瓣膜的生理形态，随后通过电加热（利用电阻）或磁加热（使用mNPs）使其恢复至原始形状（斯莫尔等人，2010）。

形状记忆聚合物斯梅拉（2003）还研究了用于小血管（微血管吻合）再连接的应用，以替代传统的将两个断端缝合在一起的方法，后者需要较长的手术时间。提出了聚吡咯双层管作为血管连接器，可在几分钟内插入。这些管将在还原电位下制备，当去除该电位后，聚吡咯将恢复到氧化状态并在原位扩张in situ，对血管壁施加类似弹簧的力，从而将两端固定在一起。

对于鼓膜切开管（旨在保持耳膜开放的管子）也提出了类似的方法，其设计包括花瓣状凸起，可在耳膜两侧展开，以固定自膨胀管的位置（斯梅拉，2003）。

形状记忆聚合物还被提议用于旨在刺激和记录神经系统功能的神经假体装置。尽管使用传统材料在缓解帕金森病或耳聋等症状方面已被证明有效（斯扎罗夫斯基等人，2003），但探针的植入会导致组织损伤，产生包裹电极的星形胶质细胞瘢痕，从而导致失效。为了克服这一限制，夏普等人（2006）研究了基于形状记忆聚合物的神经探针，以实现电极的自展开，并以适当缓慢的速度展开，从而减少植入后的组织损伤。体内小鼠实验表明，这种缓慢插入的方案成功减少了星形胶质细胞瘢痕的形成。

另一种可能受益于SMPs应用的病理是肥胖。基于智能聚合物的可生物降解自膨胀胃内植入物，将为传统胃内球囊提供一种有前景的替代方案，后者在输送后需要充气，并在数月后取出。Lendlein和Langer（2004）和Marco（2006）提出了使用可生物降解热和pH响应性形状记忆聚合物用于胃内植入物，该植入物在加热至体温或接触胃液时会自动展开，形成永久形状，且不会干扰食物在胃肠道中的流动（Lendlein和Langer，2004；Marco，2006）。已开发出多种易于吞咽的此类胃内植入物设计（Marco和Eckhouse，2014）。SMPs在技术和美学方面也代表了传统正畸材料的一种有前景的替代方案，可用于移动牙齿以纠正牙齿错位。其形状恢复力高，易于加工，外观也可满意地调节（Jung和Cho，2010）。

Nakasima等人（1991）证明了拉伸状态的聚降冰片烯丝能够施加持续的力来移动牙齿。此外，与传统材料相比，它们在生理温度下表现出更小的力度衰减。为此目的，Jung和Cho（2010）还提出了聚氨酯丝，显示出足够高的长期形状恢复力，可用于矫正错位牙齿。

在医疗器械配件领域，Ortega和Small（2007）研究了一种用于肾透析针的基于形状记忆聚合物的热展开适配器，旨在降低对动静脉移植物的血流动力学应力。这种管状适配器可通过针头输送，并在接触血液后通过热触发展开。计算流体动力学模拟和体外流动可视化测量结果表明，该适配器能够重新引导针头内的流体方向，从而减少其对血管移植物的冲击。

医疗器械的植入通常涉及复杂的手术过程。微创手术对机体组织的损伤较小，显著降低了手术相关风险，减轻了患者的创伤，并加速了康复。用于微创手术的医疗器械需要微型化，以便通过小切口、腹腔镜或血管内途径插入体内（Sokolowski，2010）。形状记忆聚合物的独特性质使得医疗器械能够以紧凑或压缩的形式插入体内，并在进入体内后展开为功能形态。

形状记忆聚合物为设计用于清除血管内血栓以治疗缺血性中风的微创手术器械提供了重要机遇。一种由马特兰德等人（2002年）提出的方法包括一种基于聚氨酯的装置，该装置可通过导管以杆状形式引入血栓中。当通过光热方式激活时，该装置会转变为线圈状或伞状结构，能够捕获血栓，随后可将血栓与装置一起从动脉中机械移除（Maitland et al., 2002；Metzger et al., 2002）。斯莫尔等人设计了一种类似的激光激活装置，具有螺旋钻形状（Small et al., 2005a,b），并通过在形状记忆聚合物外壳内封装镍钛合金丝进一步提升了其性能（Small et al., 2007）。该装置已成功应用于体内兔急性动脉闭塞模型的荧光透视引导下血栓移除（Hartman et al., 2007）。

动脉瘤是血管局部异常扩张或膨出，是导致中风的另一重要原因。一种传统治疗方法是将多个铂金线圈送入动脉瘤内，使其中血液凝结，从而降低破裂风险（斯莫尔等人，2010）。然而，手术过程中释放所有线圈所需的时间可能导致并发症（Maitland等人，2002），并且如果线圈发生压缩，可能需要重复治疗（斯莫尔等人，2010）。已采用一种光热激活形状记忆聚氨酯装置来实现更快的线圈释放系统，当通过装置内置激光加热时，可在短短一秒内释放线圈（Maitland等人，1998，2002）。当激光将形状记忆聚合物镊子加热至其转变温度以上时，镊子膨胀并释放线圈，随后在温度下降时再次收缩（Maitland等人，2002）。值得一提的是，聚氨酯覆盖线圈已在人类患者中成功用于动脉瘤治疗（Lattuca等人，2015）。此外，聚氨酯基形状记忆聚合物泡沫已被研究作为当前动脉瘤闭塞材料的替代品。这些泡沫可在微创手术中被压缩以便植入，并在进入体内后恢复至所需尺寸（Sokolowski，2010；Sokolowski等人，2007）。

体内实验表明，形状记忆聚合物泡沫的开放细胞结构有利于新生内膜形成（斯莫尔等人，2010）。此外，在体内猪侧壁动脉瘤模型中，形状记忆聚合物泡沫显示出优于裸金属线圈的愈合率（Horn等人，2017）。

SMPs的另一个有吸引力的应用领域是医用支架，可用于治疗动脉狭窄（斯莫尔等人，2010）和预防中风（Behl和Lendlein，2007），或用于泌尿外科手术（Farokhzad等，2006）。支架是小型管状结构，放置在血管或其他人体管道内，以防止其阻塞或狭窄，从而保持体液的正常流动（Nawrat，2008；斯莫尔等人，2010）。目前市面上大多数商用血管支架由金属材料制成

材料（斯莫尔等人，2010；Sokolowski，2010）。然而，形状记忆聚合物能够存储并恢复更大的应变（黄等人，2010a；亚卡奇等人，2008）；因此可将其缩小至更小尺寸，通过更细的导管输送至病灶部位，并在体温下实现可控展开（亚卡奇等人，2007）。其较低的刚度也有助于在复杂血管网络中顺利输送（斯莫尔等人，2010）。此外，这些聚合物还可负载药物，以减少植入后的排斥反应以及常见的再狭窄或血栓形成，且在制备过程中无需额外的涂层步骤（马瑟等，2009）。在生产成本方面也具有优势，可能比传统金属支架低50%以上（Sokolowski，2010）。

基于可结晶的聚((R)‐3‐羟基丁酸‐co‐(R)‐3‐羟基戊酸酯)（PHBV）硬段和超支化三臂聚(3‐己内酯)作为开关单元的嵌段共聚物，由薛等人（2010年）提出用作可生物降解的形状记忆聚合物，适用于快速自展开支架。含有25 wt% PHBV共聚物的材料在37°C下仅需25秒即可几乎完全自扩张，远快于当前的自展开支架。

加尔等人（2005年）还展示了由热响应丙烯酸基形状记忆聚合物制成的支架原型在生理温度下的形状恢复性能。此外，瓦赫等人（2003年）提出了一种基于热塑性形状记忆聚氨酯的药物洗脱支架，具有稳定的药物释放特性。最近，开发了含有碳点‐银纳米杂化材料的淀粉改性超支化聚氨酯支架，以防止细菌生长和生物膜形成，在抗感染快速自膨胀支架方面具有潜在应用（杜兰等人，2016）。

对于基于形状记忆聚合物支架的优化，可以模拟其插入后的部署过程。此前对基于形状记忆聚氨酯的编织支架的模拟显示，随着温度升高至生理温度，支架逐渐扩张，从而避免了在过程中对动脉产生突然的过高压力（金铉等，2010）。此外，最近开发出一种新型快速成型牺牲芯‐涂层成形方法，用于制造定制化形状记忆支架，以试图避免因不同患者中支架与血管之间的尺寸差异而导致治疗失败（张等人，2017）。

在泌尿学领域，可生物降解的形状记忆聚合物材料可用于开发药物洗脱支架，这些支架可通过内窥镜引入尿路，作为抗生素或碱化剂等药物的药物储库。随后，支架会自行降解，从而无需进行任何取出手术（Farokhzad等，2006）。

使用形状记忆聚合物可能实现复杂的机械变形自动化。例如，形状记忆聚合物可在小规模缝合中提供帮助

切口，例如微创手术（MIS）中的切口，施加足够的力以闭合伤口，但又不足以造成周围组织坏死等损伤（Leng等，2009）。因此，一种细长的、热激活的形状记忆聚合物纤维可由外科医生在术中松散地放置，随后在升温时自动收紧，并自行打结（Farokhzad等，2006）。如果控制聚合物的组成、纤维的拉伸程度以及松散缝线的性能，便可实现最佳应力（楞德莱因和兰格，2002；Leng等，2009）。此外，若所用聚合物材料为可生物降解的，则无需拆除缝线。

Lendlein和Langer（2002）利用基于可结晶的寡聚(对二氧环己酮)二醇硬段和寡聚(ε‐己内酯)二醇开关段的多嵌段共聚物演示了这一概念。将这种材料的纤维加热拉伸至原长的200%，随后冷却以固定其二次形状。然后用这些纤维松散地缝合大鼠的腹部切口，当纤维达到体温时实现伤口闭合。由于在内窥镜锁孔手术等狭小空间中进行缝合操作较为困难，能够自收紧成结的形状记忆缝线引起了广泛关注，近年来已开发出多种设计。例如，Jing等（2016）开发了基于聚氨酯/聚(ε‐己内酯)共混物的所谓自打结缝线，该缝线能够在水浴中自行打结。

癌症是当今社会最令人担忧的疾病类别之一，因其发病率和死亡率较高。智能聚合物有助于开发新技术，实现癌症的早期诊断，并为现有治疗方法提供替代方案，从而提高治疗效果并减少严重的副作用。

14.6.1 肿瘤热消融

热疗（也称为热消融）已被提出作为化学疗法或放疗的无毒替代方案，用于治疗恶性肿瘤（Ito等，2004；Medeiros等，2010），可用于治疗位于身体重要区域且无法进行手术的肿瘤（Huang和Juang，2011）。磁性纳米颗粒因可被特异性递送至肿瘤细胞，并在外加磁场作用下在目标位置远程加热，因而受到广泛关注（Shinkai，2002）。然而，防止由于错误

颗粒的定位仍然是该技术最重要的限制之一（Tasci等，2009）。一种将磁性纳米颗粒特异性靶向肿瘤（靶向热疗）的有前景的方法是用智能聚合物包覆它们。例如，具有足够特异性识别暴露的肿瘤抗原的抗体偶联聚合物可促进靶向递送，实现癌细胞对磁性纳米颗粒的细胞摄取（细胞内靶向热疗）（Huang和Juang，2011）。

此外，如果聚合物包衣具有pH值或温度响应性，则可以通过聚合物链在适当刺激下的构象变化，实现载药磁性纳米颗粒的可控药物释放。该方法可结合药物靶向、可控药物释放和热疗（Purushotham和Ramanujan，2010），并产生潜在的协同治疗效应（Bull，1984；Wust等，2002）。

Purushotham和Ramanujan（2010）提出了一项案例研究，其中氧化铁（Fe3O4）磁性纳米颗粒被热敏聚合物PNIPAM涂层，并用于同时实现磁热疗和可控化疗药物释放；通过将温度升高至该聚合物的低临界溶解温度以上，实现了更快的药物释放。其他智能聚合物涂层，如聚(D,L‐乳酸‐co‐乙醇酸)（Koppolu等，2010）或聚((2‐二甲氨基)乙基甲基丙烯酸酯)（Zhou等，2009），也被用于获得不同的药物释放曲线。Kakwere等（2015）最近提出了一种基于氧化铁纳米立方体的纳米杂化材料，其表面修饰有由聚(NIPAM‐共‐聚乙二醇甲醚丙烯酸酯)构成的温敏性聚合物壳，可在37°C以上选择性释放阿霉素。

14.6.2 磁共振成像诊断

磁性纳米颗粒的智能聚合物包衣在诊断领域也引起了广泛关注，尤其是在磁共振成像（MRI）中的应用。MRI是一种非常有用的无创技术，可用于获得高分辨率图像以进行肿瘤检测（Jun等，2005）。为了提高磁共振成像中健康组织与癌组织之间的图像对比度，磁性纳米颗粒通常被用作造影剂（Na等，2009）。事实上，氧化铁纳米颗粒已被证明在体内癌症诊断中具有有效性（Lee等，2006）。然而，能够识别特定配体的生物活性涂层有助于实现增强的靶向成像，因为纳米颗粒在特定组织中的积累更为有效（Huang和Juang，2011）。Hu等（2006）的研究表明，与抗癌胚抗原单克隆抗体rch 24结合的生物相容性PEG包覆的磁性纳米颗粒可在体内成功靶向肿瘤细胞in vivo，提示其作为磁共振成像造影剂的潜在应用价值。

此外，智能聚合物包覆的磁性纳米颗粒在诊断和治疗肿瘤方面的潜在应用可以结合使用，以开发

在同一系统中实现诊断和治疗的综合策略（Medeiros等，2010）。这种靶向递送、磁共振成像诊断以及磁热疗或可控药物释放的结合将显著提高治疗效果，并减少对健康组织的损伤（Huang和Juang，2011）。在这方面，Shen等将Fe3O4磁性纳米颗粒和化疗药物5‐氟尿嘧啶共同封装于温敏性聚N‐异丙基丙烯酰胺中，并进一步用介孔SiO2作为药物释放通道，同时在壳聚糖中掺入荧光染料（罗丹明6G）用于细胞成像（Shen等，2016）。

生物传感器是能够识别生物事件并将其转化为可测量信号的装置（门德斯，2008；蓬莫齐等，2012年；Soper等，2006）。智能聚合物由于多种原因在生物传感应用中尤为有用。它们对不同刺激的内在响应性，特别是对生理条件下发生的刺激，能够通过构象或理化变化实现有效转导（斯图尔特等，2010）。许多智能聚合物可轻松整合生物材料或仿生分子作为受体。此外，与小分子相比，大分子结构更易于集成到检测装置中（胡，2010）。

由于许多疾病都表现为某些分析物浓度的变化，或温度或pH值等物理变量的变化，因此生物传感器在临床诊断和法医分析中可发挥重要作用（卡班，2012；门德斯，2008）。它们能够实现对体内特定化学物质或生物标志物的早期检测，并可对选定的生物学参数变化进行连续监测。因此，基于智能生物传感器的医疗器械可以替代色谱法、质谱法或ELISA（酶联免疫吸附测定）免疫测定（Vaddiraju等，2010）等传统诊断工具，后者通常需要大量设备、耗时较长且相对昂贵。

已提出多种基于智能聚合物并具有潜在医学应用的生物传感器。这些传感器包括pH值和温度传感器（Cabane, 2012），以及用于检测不同分析物和生物分子的生物传感器，例如二氧化碳（Herber等，2004）、氧气（Deligkaris等，2010）、铵离子（Kwan等，2005）、尿素（Ohnishi等，2010）、乳酸（Kwan等，2004a）、丙氨酸（Kwan等，2004b）、丙酮酸（蓬莫齐等，2012年）、谷氨酸和谷氨酰胺（蓬莫齐等，2012年）、3‐羟基丁酸（Kwan等，2006）、肌酸和肌酐（蓬莫齐等，2012年）以及有机磷化合物（Argentiere等，2012）等。

14.7.1 基于物理变量的生物传感器

赫伯等人利用pH敏感性水凝胶设计了一种pH传感器，用于检测胃内二氧化碳气体，以诊断胃肠缺血（赫伯等人，2005b）。该疾病由胃和肠道血流不足引起，导致氧气和营养物质向这些器官输送不足，从而造成胃内二氧化碳水平升高（赫伯等人，2005a）。这种基于聚（二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯）（PDMAEMA）的智能水凝胶被置于碳酸氢盐溶液中，并封装在带有压力传感器的多孔覆盖层内。由于CO₂与碳酸氢盐溶液反应导致pH降低，引起水凝胶溶胀；但由于其体积受覆盖层限制，因而产生压力。该压力可反映胃内二氧化碳分压，且无需使用参比电极（赫伯等人，2003，2004）。此外，已有研究提出采用载药型pH敏感涂层修饰生物传感器，以提高其生物相容性并减少植入引起的炎症反应，因为炎症会引发pH值下降（吴等人，2010）。

塔吉特及其同事开发了可作为纳米温度计的表面，该表面利用附着在接枝于金基底上的PNIPAM聚合物刷上的量子点（QDs）。当温度升高至PNIPAM的低临界溶解温度以上时，这些量子点的发光会被淬灭，而降低温度后发光可恢复（Tagit, 2009）。最新进展还聚焦于多重响应型生物传感器，这类传感器能够响应不同刺激。一个例子是姚等人（2016年）开发的三重响应型生物传感器，其由聚（烯丙胺盐酸盐）和聚丙烯酸的层层自组装结构与含有辣根过氧化物酶的聚（N,N‐二乙基丙烯酰胺）水凝胶组成，并表现出可逆的pH、温度和硫酸根浓度响应。

14.7.2 葡萄糖生物传感器

在为生物传感应用而设计的众多不同分析物响应型聚合物中，响应葡萄糖的智能聚合物因其在糖尿病管理方面的潜在用途而受到广泛关注，糖尿病是导致残疾和死亡的主要全球健康问题之一（Tierney等，2000；Wang，2001）。大多数基于智能聚合物的葡萄糖生物传感器利用葡萄糖与氧气在葡萄糖氧化酶（GOx）催化下的酶促反应，生成葡萄糖酸和过氧化氢（Ravichandran等，2012；Wang，2001），该反应最初由克拉克和莱昂斯（1962年）提出用于葡萄糖生物传感器。因此，可将对这些产物之一有响应的聚合物整合到葡萄糖检测装置中，包括pH响应性聚合物，

因为副产物葡萄糖酸会降低pH值。例如，已在葡萄糖生物传感器中使用了多种聚电解质，如壳聚糖或聚（二甲基二烯丙基氯化铵）（Chaterji等，2007）。

布朗利和切拉米提出了一种不同的方法。他们报道了一种直接基于葡萄糖与糖聚合物‐凝集素复合物竞争性结合的葡萄糖响应系统（布朗利，1979）。黄等人（2010b）提出了一种基于聚合物因特异性可逆结合葡萄糖而引起的介电特性变化的生物传感器。所提出的微传感器包含一种聚（丙烯酰胺‐co‐3‐丙烯酰胺基苯硼酸）溶液，置于两个电极之间。该聚合物在与葡萄糖结合时电阻发生变化，因此通过电容测量可实现葡萄糖检测（Huang et al., 2010b）。另一种非酶法电化学葡萄糖生物传感器的例子是苏鲁库和阿巴奇（2017）最近提出的，该传感器基于(E)‐4‐((5‐甲基噻唑‐2‐基)偶氮基)‐N‐苯基苯胺/多壁碳纳米管/铅笔石墨电极。

基于生物传感器的多种葡萄糖监测套件已在商业上开发（蓬莫齐等，2012年）。商用系统设计为患者佩戴数天，可每分钟频繁读取数据，实现数据存储与分析。还可设置高低阈值葡萄糖水平警报（威尔逊和吉福德，2005）。

14.7.3 用于检测其他分析物的生物传感器

对非常特异的分析物敏感的生物传感器是基于抗原敏感型聚合物的传感器，因为它们专注于高度特异的抗原‐抗体相互作用。宫田等人（1999a,b）利用抗原与其对应抗体之间的特异性结合作为交联机制，制备了抗原响应型水凝胶，并将两者接枝到聚合物链上。因此，当存在游离抗原时，与接枝抗体的竞争性结合会破坏部分交联键，引发水凝胶溶胀。同样，在无游离抗原的情况下，水凝胶收缩，并表现出额外的形状记忆行为。这些抗原敏感型水凝胶的体积变化，或在受限条件下所产生的压力，可被测量并用于以特定抗原存在为特征的疾病的生物分析或诊断（见图14.3）。

类似的方法已被宫田等人（2006）用于制备肿瘤标志物响应型水凝胶。这些通过生物分子印迹制备的聚合物网络与凝集素和抗体结合，使其能够响应甲胎蛋白（AFP）——一种广泛用于原发性肝癌血清诊断的糖蛋白——发生体积变化。

用于特定生物分子检测的另一项令人兴奋的发展是所谓的电子DNA传感器，该传感器由带有电活性基团的DNA茎环构成，并接枝到作为电极的表面。检测基于氧化还原物质与电极之间法拉第电流的变化，这种变化源于DNA链与靶序列（即特定互补DNA序列）杂交时发生的结构重排，从而显著增加了元件之间的距离。因此，可测量的电流降低可以反映特定DNA序列的存在（门德斯，2008）。可选择不同的DNA或RNA序列以高特异性和高亲和力针对不同目标（赫尔曼和帕特尔，2000），用于诊断各种疾病。例如，辛格等（