PMID: 37819074  

DOI: 10.1227/ons.0000000000000940

       脑积水是常见的神经外科疾病，脑室外引流（External ventricular drain，EVD）是常见治疗手段。EVD有许多优点，包括可以治疗梗阻性脑积水、技术成熟、可以监测颅内压（intracranial pressure，ICP）以及随访脑脊液（cerebral spinal fluid）。

 鞘注（intrathecal，IT）给药常规是通过导管注入脑室或蛛网膜下腔。已有一些IT给药通过EVD间断向脑室内给药，但该方法有一些明显的风险，包括感染、一次大量给药、治疗期间需要夹闭引流。尽管如此，IT给药已经有一些范围的应用。

        近期介绍了一套新仪器IRRAflow（IRRAS），该装置可直接长时间持续脑室内灌洗注给药，时间可长达数小时或数天，无需开放无菌管路、无需长时夹闭，同时可监测颅内压。持续IT给药策略时续调整给药剂量。

        既往研究表明IRRAflow可在各种临床情景下取得好的结果。目前没有研究指导IRRAflow的技术应用，包括IT给药。    

        血脑屏障（BBB）可阻碍药物进入中枢神经系统（Central nervous system，CNS）因此也限制了一些特殊分子进入颅内。CSF和脑实质之间没有BBB，这将允许大分子通过脑脊液进入细胞外液。CSF中药物的药代动力学依赖于CSF容积、药物的脂溶性、细胞的吸收能力以及毛细血管的摄取能力。CSF不断产生和重吸收，改变了药物的分布容积和药物清除率。这些因素都为IT给药的管理带来挑战。

        传统IT给药是通过脑室导管一次性团注给药，药物通过EVD进入脑室在CSF中弥散，然后在脑室内的浓度趋于稳定。尽管通过EVD或ommaya储液囊给药的做法相对普遍，但脑脊液药代动力学及最佳给药剂量、给药频次尚不明确。连续给药以及一次性大剂量给药的方案都需要进行药代动力学研究，来明确稳定后CSF中的药物浓度。直接CNS给药如没有适当的监测可能会导致药物不良反应。通过EVDs给药需要开放引流管路会增加感染风险。

        通过IRRAflow进行主动液体交换，可实现持续小剂量给药。药物分布及弥散、药物消除得到有效平衡，从而达到稳态浓度。IRRAflow智能控制系统可根据CSF容积来平衡给药速度、引流速度以及颅内压监测。维持脑室内药物浓度一致性可有效减少不良反应。IRRAflow无需操作给药管路，通过控制CSF容量、持续灌洗注射药物、封闭无菌的给药管路可改善IT给药。连续脑室内IT给药是一种既往没有过的新技术，在全面了解给药剂量、不同药物的生物利用度之前需要详细的药代动力学研究。

 IRRAflow系统中的药物由药剂科准备，需要无菌静脉输液罩，在静配室内进行（表1）。药物浓度根据目前发表的药物每日剂量进行计算，最大流速60ml/h，所有每日给药剂量都和既往研究一致。为了避免配药差错，需要使用额外的标签贴（见图1）。

表1. 脑室内给药时，不同给药速度下的药物浓度和剂量

图1. 准备灌洗用的脑室内药物贴标

        持续IT给药在电子病历中记录，包括IRRAflow引流和注射设置参数。药物包括阿替普酶、万古霉素、妥布霉素、达托霉素、尼卡地平（见图2）

图2.脑室内给药中液体交换的设置、电子医疗记录

        患者来自回顾性研究，包括隐源性脑室炎和蛛网膜下腔出血、脑室出血等。

    共有70根IRRAflow导管进行了液体交换。患者具体的临床特征见表2.

表2. IRRAflow灌流和药物输送临床经验

        本队列中，8/70（11.4%）需要永久分流手术，相比既往动脉瘤蛛网膜下腔出血比例（13-35%）较低。脑室出血组患者需要平均5天来清除第三脑室、四脑室积血，该结果和CLEAR III研究类似。如果症状出现24小时内给予脑室阿替普酶，血栓可在48小时内溶解，该结果支持我们目前采取以上推荐做法。本队列的院内病死率17.4%，大部分都是自行撤除生命支持治疗。脑室内积血和蛛网膜下腔出血患者病例数不多，本研究的推荐在外推应用时仍需谨慎。

阿替普酶

       脑室内给予溶栓药物可加速血肿溶解，有可能改善EVD引流的疗效，加速血肿吸收。

       CLEAR III试验中采用阿替普酶1mg q8h IT给药一共使用12剂，该策略无法改善患者180天时的临床预后，但可明显降低病死率。既往研究报道的IT阿替普酶的剂量在6-12mg/d。本研究采用2mg/500ml生理盐水，目标速率60mg/h，患者累计24小时剂量约6mg，选择该剂量可避免因组织蛋白激活剂潜在的神经毒性。其他阿替普酶剂量策略在IRRAflow装置使用过程中也取得了成功。阿替普酶IT一次性团注给药时可快速变性，因此其生活活性是有限的。通过持续阿替普酶可灌洗时需避免这一点，但未来需要药代动力学研究来确证。

       接受阿替普酶治疗的患者神经重症监护室严密监测，是否行影像检查由主治医师自行决定，可以每日行CT检查直至三脑室、四脑室通畅（见图3）。

图3. IRRAflow应用的病例

A-E：病例1，84岁男性，高血压导致的丘脑出血破入脑室，出现三脑室、四脑室梗阻性脑积水，伤后第0天就放置床旁IRRAflow装置，CT扫描后没有出血或病灶进展后开始灌注阿替普酶。患者神经功能改善，但家属最后选择放弃生命支持治疗而不是行气管切开。A和B图中CT平扫提示IVH三脑室、四脑室梗阻；C图显示IRRAflow导管初始设置；D和E图中CT平扫提示出血后第2天三脑室、四脑室积血消失。蓝色箭头所指三脑室、四脑室血肿较前消失。

F-J：病例2，21岁男性，因鼻窦感染合并细菌性脑室炎，抗生素治疗3天没有改善、且出现昏迷，转至大学附属医院。在神经危重病房治疗9天后明显改善后转普通病房。患者后完全康复且生活自理。F为MR平扫T1显示化脓性脑室炎，蓝色箭头提示枕角液平；G为MR DWI显示枕角脑脊液弥散受限；H为IRRAflow初始设置；I为首次脑脊液实验室检查结果；J为住院第13天MR T2Flair显示脑室内积脓改善，脑水肿消退。蓝色箭头处枕角液平消失。

K-O：病例3，48岁女性，主诉头痛，加重伴昏迷。诊断为蛛网膜下腔出血，Hunt-Hess分级5级，Fisher分级4级。患者被转诊到大学附属医院。出血后第3-10天内通过IRRAflow预防使用尼莫地平。因为血管痉挛行2次血管介入以及气管切开，因此延长了住院时间，但患者最终恢复良好且出院回家了。出血后4月，患者神经功能无缺损、生活自理。K为CT平扫弥漫蛛网膜下腔出血合并脑积水；L为DSA造影三维重建显示动脉瘤；M为IRRAflow的初始设置；N 头颅CT平扫显示出血第5天脑水肿但脑积水和蛛网膜下腔出血缓解；O为出血4个月时脑室系统扩大但没有沟回消失、脑水肿缓解。

抗生素

        细菌性脑室炎病死率高，BBB限制抗生素进入CSF，将影响疗效，尤其是多重耐药菌感染。持续灌注可使脑脊液药物浓度保持稳定并超过MIC达更长时间，从而最大程度发挥杀菌效应。既往研究表明IRRAflow可用于治疗CNS感染。IT抗生素给药应该基于培养和抗生素药敏联合全身给药。

万古霉素

       万古霉素作为一种糖肽类抗生素可抑制革兰阳性菌细胞壁生长，G+球菌是常见的脑室感染病原菌，同样也可能是多重耐药菌。

       配成4mg/500ml溶液，灌洗速度为60ml/h可达药物剂量为11.52mg/d，该剂量符合目前指南。万古霉素在脑室达稳态浓度且超过细菌MIC。当联合静脉万古霉素使用，感染可被有效清除（图3）。未来有必要对万古霉素IT药代动力学进行进一步研究。

妥布霉素

       妥布霉素是一种氨基糖苷类抗生素，抗菌谱包括G+和G-菌。静脉使用妥布霉素时CNS浓度较低，欲达有效浓度时剂量使用过大可引起不良反应包括耳毒性和神经毒性。妥布霉素配成4mg/500ml溶液，每日剂量在推荐范围内。本研究主要将妥布霉素应用于G-杆菌感染，且联合静脉使用头孢菌素类或碳青霉烯类抗生素。

达托霉素

       达托霉素是一种广谱G+球菌抗生素，包括万古霉素耐药厂杆菌（vancomycin-resistant enterococcus，VRE）。各研究中达托霉素的IT剂量范围在5-10mg，每24小时或72小时使用一次。将药物浓度配成2mg/500ml，每天接受约6mg剂量。灌洗主要应用于耐药G+菌（如VRE）感染。当对比万古霉素和氨基糖苷类IT给药时，妥布霉素很少被研究。在此背景下，本研究采用妥布霉素脑室内给药治疗VRE感染。至今为止，本研究中没有患者需要此药治疗。

尼卡地平

       尼卡地平是一种二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，常用于控制急性高血压。尼卡地平在中枢神经系统的透过性较差但有研究对尼卡地平IT给药进行了研究。其假设IT尼卡地平可舒张脑血管，增加脑血流量及脑灌注。最近一项综述统计，4mg q12h是尼卡地平最常用的用法，Ko等人报道通过EVD间断尼卡地平给药可增加一部分特定人群的ICP，但总体上其在增加脑血流的同时对ICP的影响较小。Sathialingam等人采用尼卡地平4-5mg负荷IT给药，可增加脑血流量、减少了一部分动脉瘤蛛网膜下腔出血患者发生迟发性脑缺血（Delayed cerebral ischemia，DCI）。Carrera等人也报道了尼卡地平持续IT给药作为多模态挽救治疗预防DCI的一种方法可完全缓解症状性血管痉挛。持续脑室内灌注可治疗血管痉挛，同时降低ICP增高风险。总体而言，尼卡地平配成3mg/500ml可每日达约8mg剂量。联合其他药物治疗，尼卡地平持续IT给药可治疗和预防DCI发生。

导管放置

       可通过解剖标记物或神经导航在床旁进行置管。用CT导航，使用便携电磁定位系统进行标准定位，以同侧Monro孔为靶点，以Kocher点为入口。然后做无菌准备，切皮开颅，出口处距离穿刺入口之间建帽状腱膜下隧道，两者间至少留出5cm距离。Dandy针和电磁针一同导航来留置IRRAflow导管，然后取出Dandy针，将IRRAflow软管放在合适位置和深度。然后将切口缝合，并将IRRAflow导管绕一个圆圈固定保证不打折。需要注意的是，鉴于帽状腱膜下通道较大容易发生脑脊液漏，因此必须注意缝合穿刺出口。

设备参数设置

        IRRAflow系统有3种模式：irrigation（灌洗）、monitor（监测）、drain only（单纯引流），IRRAflow保持夹闭状态可进行ICP监测，在对照组可有显示。单纯引流模式和标准EVD功能相同，只是其可使用触屏输入设置，ICP的测定是自动的。

        Irrigation模式：有6项设置，1）高压和低压报警；2）每个循环中，IRRAflow都会记录患者ICP，如超过阈值就停止灌洗且报警。设定一个较低ICP预警值，这样的话在显著的负压下，可确保在引流过度或脑积水的情况仍可继续灌洗。

        Treat above设置为超过此压力时则继续灌注治疗。推荐该数值设为负值（常选择-10mmHg）或者禁用。因为我们希望在ICP增高预警下的所有压力都能进行灌流。       

        Drain above设置类似于EVD的控高，可根据医生的偏高来进行设置。最后灌流速度设置为ml/h。IRRAflow在监测和引流循环中始终以1ml/1s的速度增量灌流。因此，为了达目标灌流速度提高灌流速度会增加整体循环/灌流时间。设备设置及推荐设置参数详见表3。

表3. IRRAflow参数设置及推荐设置参数

分析解决问题

       表2罗列了导管相关不良事件。以下讨论的重点是本中心在床旁遇到问题时的一些技术经验。这些问题出现相对较为频繁，根据本中心的经验开发了以下技术和知识。通过这些技术和知识，很少遇到以下描述的问题。

        如前所述，根据解剖标记来进行脑室导管置管，但该导管并不像EVD导管那样僵硬，因此可能会造成导管打折，如果导管长段固定也可能会发生导管滑脱。

        置管拔除时会产生明显摩擦，为了防止这种情况，在置管之前，必须用生理盐水冲洗导管，置管后必须拔除针芯，导管绕成一个松散的圆圈，没有扭曲或打折以确保能拔除。保证合适的穿刺深度的同时确保IRRAflow穿刺口固定在位，对于神经外科医生来说也很具有挑战性。上述软通道技术在置管前拔除针芯可避免上述事件发生。

        IRRAflow装置如监测ICPs负值，通常情况下，可能是因为引流管路内有气体。为了改善该问题，可手动启动装置确保管路内没有气体。另一个解决方案是提高引流袋子高度，防止过度引流、产生虹吸压力。传感器上的虹吸压力可能会导致数值不准，引流袋高度可提高到“干预阈值“以防止倒吸，但这可能会带来引流减少。任何报警都姜暂停灌流。ICP负值是灌流停止的常见原因。建议设置一个保证灌流的ICP下限，以保证灌流进行并避免与临床无关的报警。

        脑室如过度引流会出现ICP数值不准，导致传感器中的灌流中断。此外，如导管直接放置在血凝块中，ICP会出现假性增高直至导管尖端和脑脊液出入通畅。手动向脑室内推注1-2ml液体可重新扩张脑室、恢复ICP读数准确。

通过IRRAflow装置导管管路和传感器之间插入三通管可进行脑脊液采样和夹闭引流。此外，应给管路上贴上标签，确保可靠识别管理的流出端和流入端。

        IRRAflow装置的头端如果放置在脑实质内而不是在脑室内，会在脑实质内进行灌流。这种情况会遗留脑实质内的小囊肿（其会随着引流管拔管而缓解），可能会发生潜在的神经功能缺损以及ICP测量不准的情况。头颅CT扫描应在置管前、每次IRRAflow开始治疗前，包括导航置管。

留置IRRAflow导管来输送药物，尤其是为了清除血肿或脓液时，建议尽快开始灌流和/或鞘注。延迟CSF灌流可能会无法达到快速脑室冲洗的效果，尤其是脑出血。流动脑脊液交换中CSF实验室指标的研究较少，需要付出巨大的努力才能获得可观的分析方法。本中心的实践中，疗效的评估主要是基于床旁引流液形状的改变和影像学检查结果。

        灌流液和引流液体体积常常不能保持一致，如发生这种情况，则停止灌流或呼叫医生。其中的原因多样，包括引流管堵塞、脑脊液循环本身问题。如怀疑脑室内脑脊液引流受限，应行头颅CT检查评估脑室容积，尤其是ICPs增高时。灌流量经常会超过引流量，但是脑室容积可以保持稳定甚至有缩小，提示本身脑脊液循环的存在。

        CSF采样进行脑脊液检查时，必须考虑到IRRAflow装置可能会稀释脑脊液。常规情况下，CSF可直接从EVD中采样。通过IRRAflow装置灌入药物或液体，会影响脑脊液参数，包括pH、钠离子和糖水平，这些结果很难解释，未来需要进一步研究。

        作为神经重症监护室内迅速开展的主动脑脊液交换新技术，IRRAflow推动了新技术和临床实践的发展，其不仅可以进行主动液体交换，还可以鞘注给药，具有非常好的应用前景。

       通过鞘注途径直接持续给药为既往需要夹闭引流的药代动力学开辟了新途径。未来需要前瞻性研究来评价连续给药的药代动力学，以及IT给药的疗效和安全性。随着对该项技术的不断熟悉以及IT给药方式的特异的药代动力学研究的增多，未来大规模的IT给药的开展也将随之而来。