​​宫颈癌的发病率及死亡率在女性恶性肿瘤中均位居第4，约占女性恶性肿瘤的6.5%，在2020年，全世界共有604127例新发病例及341831例死亡病例[1]。宫颈癌的发生发展与高危型人乳头瘤病毒( human papillomavirus，HPV) 持续感染密切相关。根据组织病理学，宫颈癌可分为鳞癌和腺癌，绝大多数的宫颈鳞癌和腺癌由HPV感染引起，但约10%的子宫颈腺癌与HPV感染无关[2]。

今天我们就来聊一聊宫颈腺癌！

宫颈腺癌的分类

随着全球HPV疫苗接种率增高带来的保护性，以及宫颈癌筛查技术的发展，很多早期病变得到筛查和处理，HPV相关性宫颈癌的死亡率逐渐降低[3]。然而越来越多的研究显示并非所有的宫颈癌均因HPV 感染所致，尤其宫颈腺癌中的若干亚型，为HPV非依赖性，因此2020年9月出版的第5版WHO女性生殖肿瘤分类，将宫颈腺癌的组织形态分类演变为HPV状态结合组织学分类[4]。第5版WHO女性生殖肿瘤分类根据2018年国际宫颈腺癌标准和分类（International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification， IECC） 提出分类原则，将宫颈腺癌分为HPV相关性和HPV非依赖性[3]（表1）。

和HPV相关性宫颈癌相比，HPV非依赖性宫颈癌在宫颈癌筛查时容易漏诊，发现时常为局部晚期或晚期，容易发生淋巴结转移，年龄更高、预后更差、生存期更短。研究发现，HPV非依赖性宫颈腺癌确诊时仅有约10%患者为早期（IA~IB1 期），约90%患者为局部晚期或晚期（IB2~IV 期）[3]。

 

宫颈腺癌筛查面临的挑战

宫颈腺癌（ECA）筛查面临的挑战包括AIS生长部位取样困难，细胞学敏感性较低，阴道镜下形态特征不典型，20%~40%的ECA高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）阴性等[5]。

1、临床医生细胞学取样困难

宫颈AIS和ECA可发生于宫颈管内的任何部位 , 所以取样刷可能触及不到。另外，大多数覆盖于宫颈腺隐窝的病变细胞在宫颈管的深部，所以宫颈表面取样不易取到腺病变细胞。同时，AIS/ECA具有局灶性和节段性特点。这些均可能使临床医生取样造成漏诊。

2、宫颈细胞学对AIS/ECA 筛查的敏感性不足

腺细胞诊断困难：Krane等1988—1998年间对49例宫颈腺癌患者筛查的细胞学涂片进行复阅时，发现假阴性率为 50%，只有 40%~70%AIS患者细胞学提示有不典型性腺细胞。

3、ECA和HPV感染的相关性

HPV检查具有敏感性高、重复性好的特点，但部分ECA发生与HPV感染无关或HPV检测假阴性，所以HR-HPV检测也具有明显不足。
 

注意：并非所有的HPV阴性宫颈癌均为HPV非依赖性宫颈癌！

由于HPV检测手段及病理诊断的原因，HPV阴性宫颈癌约占宫颈癌总数的11%，其中只5%与HPV 感染无关，为HPV非依赖性宫颈癌。研究认为，误诊为HPV非依赖性宫颈癌的常有两个方面的原因，其一是HPV检测的假阴性导致；其二是因为原发于其他部位的肿瘤转移至宫颈而误诊[3]。

 

1、在病毒整合过程中HPV基因片段丢失

HPV基因组在整合入宿主基因组时， 有时会发生L1基因的丢失， 如 HPV检测仅针对L1基因， 则可能出现假阴性。

 

2、10%～20%HPV处于潜伏期

感染早期即整合到宿主细胞，致E6、E7表达增加。E6使p53基因降解，降低其抑癌作用，E7使Rb蛋白失活，失去对p16基因的抑制，引起细胞周期异常，促使宿主细胞突变，发生恶性转化并最终发展为癌。整合后的HPV在宿主细胞内拷贝数少，敏感度低，易被漏检。

 

3、目前检测方法没有覆盖的HPV亚型

常用的HPV 检测方法利用预先设计的针对特定HPV的引物或者探针进行检测， 因此引物或探针没有覆盖的HPV亚型感染无法被检测。而且发现至少1%得宫颈癌与低危型HPV感染有关，而目前大部分HPV检测方法主要针对高危型HPV，故而有假阴性结果可能。

 

4、HPV检测样本制备以及操作流程导致的HPV呈假阴性 

HPV检测样本质量差，坏死组织多，炎性成分多，细胞含量低，细胞降解等因素， 以及检测方法、取材、核酸提取方法、引物设计以及内参等多种因素影响，致使HPV呈假阴性。

 

5、子宫体癌累及宫颈

比如伴有鳞状分化的子宫内膜样癌， 原发于宫体， 蔓延累及宫颈， 可能会被误诊为宫颈腺鳞癌。

 

6、其他部位肿瘤转移到宫颈

有来源于生殖系统的如高级别浆液性输卵管癌侵袭宫颈，也有来源于远处器官转移如小细胞肺癌转移至宫颈。

 

提高宫颈腺癌检出率的检测方法

彭敏等回顾性分析15例宫颈腺癌患者组织和15例慢性宫颈炎组织对比研究人类染色体端粒酶基因（hTERC）在宫颈腺癌组织中的表达情况，探讨hTERC基因在宫颈腺癌中异常扩增的临床意义。结果显示15例腺癌患者中有4例高危HPV病毒检测阴性。FISH检测15例宫颈腺癌的石蜡标本中的3号染色体hTERC基因15例均呈阳性表达,异常扩增阳性率为100%。宫颈炎对照组中未检测到hTERC基因异常扩增,异常扩增阳性率为0%[6]。S Andersson等也有相似的研究[7]。

研究表明，宫颈腺癌比宫颈鳞癌更难检出，预后也更差，而随着HPV疫苗的广泛接种， HPV相关性宫颈癌的发生稳步下降，而在“后疫苗时代”，HPV非依赖性宫颈癌将会持续存在且比例有所增减，值得临床工作者重视、识别和研究。以上研究显示应用FISH技术检测宫颈腺癌中hTERC基因的表达，有助于临床早期诊断宫颈腺癌。为预防宫颈腺癌的发生，判断宫颈腺癌的预后和制定治疗方案提供帮助。

 

参考文献：

[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2021, 71(3): 209-249.

[2]汪沙, 段华, 郭正晨. 非HPV感染相关宫颈腺癌的临床病理学研究进展[J]. 医学综述, 2022(028-001).

[3]靳琼, 詹阳, 徐小红,等. 人乳头瘤病毒非依赖性宫颈癌的研究进展[J]. 中国临床医生杂志, 2022(050-006).

[4]CLASSIFICATION OF TUMOURS EDITORIAL BOARD. WHO classification of tumours: female genital tumours[M]. 5th ed.Lyon(France): IARC Publicatinos, 2020: 631-632.

[5]李娟,孙小荣,赵澄泉,等.子宫颈腺癌筛查面临的挑战[J]. 中国妇产科临床杂志, 2020(2):4.

[6]彭敏,邓凯贤,王夷黎,et al. hTERC基因在宫颈腺癌中的表达及临床意义[J]. 国际医药卫生导报, 2011, 17(18):5.

[7]S, Andersson, K-L, et al. Frequent gain of the human telomerase gene TERC at 3q26 in cervical adenocarcinomas[J]. British Journal of Cancer, 2006.
 

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