（二）LEAD的临床表现

早期无明显症状，随着病变进展，患者可有下肢间歇性跛行症状，进一步进展为静息痛，趾端出现坏疽。下肢可表现为皮肤营养不良、肌肉萎缩，皮肤干燥、弹性差，皮温下降，色素沉着，肢端动脉搏动减弱或消失^[53]。

（三）LEAD的评估与诊断

筛查人群：对于50岁以上的糖尿病患者，不管伴或不伴LEAD发病危险因素均应常规进行LEAD的筛查以进行全面评估。当糖尿病伴有LEAD发病危险因素（如高龄、合并心脑血管病变、血脂异常、高血压、吸烟）时，应该每年至少筛查一次。对于有足溃疡、坏疽的糖尿病患者，不论其年龄，均应进行全面的动脉病变检查及评估^[22]。

1．危险因素评估

（1）年龄：年龄是糖尿病性LEAD的重要危险因素，尤其是50岁以上的糖尿病患者。随着年龄的增加，糖尿病患者LEAD的发生率逐渐增加。年龄每增加10岁，LEAD风险增加1.64倍^[144]。

（2）高血压：糖尿病与高血压的并存会加速糖尿病合并LEAD的发生与发展。高血压病程每增加1年，LEAD的风险就升高1.02倍，收缩压每增加10 mmHg，LEAD的患病率增加1.19倍，尤其是当SBP>180 mmHg时，ABI异常率明显增加^[145]。

（3）合并心脑血管疾病：糖尿病性LEAD的病理生理特点与心脑血管疾病类似，约30%的脑血管疾病患者同时合并LEAD，约25%的缺血性心脏病患者同时合并LEAD^[143]；心脑血管疾病的发生与低ABI密切相关^[146]。

（4）血脂异常：血脂异常与糖尿病并发症的发生关系密切。总胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化形成中具有关键作用。总胆固醇每增加0.56 mmol/L，发生LEAD的风险便会增加10%^[147]。

（5）吸烟：吸烟是导致LEAD发生和发展的重要危险因素之一。烟草的使用量和持续时间与LEAD的发生、发展有直接关系，吸烟者较非吸烟者LEAD风险增加1.69倍^[143]。

（6）既往有足坏疽病史：既往足坏疽史常伴有不同程度的下肢远端神经异常及LEAD，会明显增加糖尿病LEAD的发病概率^[148]。

2．筛查方法

（1）动脉触诊：系统全面的体格检查对于筛查无症状性LEAD患者极其重要。全面的踝部动脉搏动触诊及股动脉杂音听诊检查，对于诊断或排除LEAD的准确性高达93.8%；若双下肢踝部动脉搏动正常以及听诊未发现股动脉杂音，则排除LEAD的特异性和阴性预测值分别高达98.3%和94.9%^[53]。如果患者无下肢缺血症状、无阳性体征、动脉搏动正常则可排除LEAD，但如果有某一项可疑或患者要求进一步检查，均应进行ABI及彩超检查。

（2）ABI和趾肱指数（toe brachial index，TBI）：ABI是指踝部动脉收缩压与同侧肱动脉收缩压的比值，TBI是指足趾动脉收缩压与同侧肱动脉收缩压的比值。ABI与TBI是评估下肢缺血程度的常用指标，具有价廉、简便、可重复性高和特异性强的优点，因此常用于LEAD筛查。ABI正常参考值定义为1.00~1.30，0.91~0.99为临界状态，ABI>1.30通常提示动脉钙化，ABI≤ 0.90可诊断LEAD^[22]。ABI介于0.71~0.90，为轻度动脉病变；ABI介于0.41~0.70，为中度动脉病变，ABI≤0.40为重度动脉病变。

若临床上高度怀疑LEAD而静息ABI不能得出结论，应对患者进行运动后ABI检查。具体方法：先测定静息状态下的ABI，然后患者以每小时3.5 km速度在坡度12度的平板检测仪行走，老年或无条件的患者则采用6 min步行试验，步行速度为每小时约3.2 km，当患者出现间歇性跛行症状步行6 min时再次测定ABI，运动后ABI较运动前降低15%~20%时考虑诊断LEAD。ABI>1.30时，则ABI结果不可靠，此时应行TBI检查，或行下肢动脉彩超检查，以明确LEAD诊断。因糖尿病患者常伴有动脉钙化，即胫后动脉或胫前动脉虽已狭窄、肢体供血已减少，但踝动脉压或ABI并不低，则出现'假性高压'。因此，ABI虽然是作为诊断LEAD的最为简便的方法，但仍需要结合动脉彩超检查以明确LEAD诊断^[53]。

（3）经皮氧分压测定：经皮氧分压作为一项无创检测下肢动脉缺血的方法，在糖尿病下肢血管病变程度、疗效判断中具有一定的临床意义。根据经皮氧分压检测结果将双下肢血管情况分为2级，l级：经皮氧分压>40 mmHg提示血管正常；2级：经皮氧分压<40 mmHg提示血管缺血病变^[149]。经皮氧分压<34 mmHg的糖尿病足患者，有9.7%需要行截肢术，经皮氧分压>40 mmHg只有3%需要截肢，经皮氧分压<20 mmHg选择在肢体近端进行截肢，经皮氧分压>20 mmHg可在远端截肢，其敏感性为88.2%，特异性84.6%^[150]。

（4）血管超声：超声检查对糖尿病LEAD的诊断具有重要意义。因其具有简便、重复性好、价格低廉等优点，所以易为患者接受。彩超可以观察动脉血管内径、内中膜厚度、斑块大小、管腔狭窄或闭塞情况，同时还能显示动脉血流充盈情况及血流速度。当彩超提示管腔狭窄、彩色血流明显充盈缺损或动脉已闭塞时，则可诊断LEAD^[151]。但彩超检查空间分辨率较差，倾向于高估血管的狭窄程度，不能对糖尿病下肢血管的整体结构及血供进行评价。

（5）影像学检查：①数字减影血管造影技术（digital subtraction angiography，DSA）：DSA是诊断血管病变的金标准，也是了解血管闭塞部位、程度及范围不可缺少的检查手段，在下肢血管病变的诊断中一直占据主导地位^[152]。DSA不仅能明确下肢血管病变的部位及严重程度，还能为介入手术操作提供指导。②计算机断层动脉造影（computed tomography arteriography，CTA）：CTA是诊断LEAD常用的无创性检查，可以为LEAD的诊断、治疗提供可靠依据。CTA图像可以清晰地显示斑块的分布、形态及血管的狭窄程度，在临床上应用广泛。③磁共振动脉造影（magnetic resonance angiography，MRA）：MRA也是LEAD常用的无创性诊断方法。因为存在湍流，MRA会高估血管狭窄的程度^[153]。体内有起搏器、除颤器等铁磁性金属植入物患者不适合行MRA。

3．糖尿病合并LEAD的诊断

诊断依据：①符合糖尿病诊断；②下肢动脉狭窄或闭塞的临床表现；③如果患者静息ABI≤ 0.90，无论患者有无下肢不适的症状，应该诊断LEAD；④运动时出现下肢不适且静息ABI≥0.90的患者，如踏车平板试验后ABI下降15%~20%或影像学提示血管存在狭窄，应该诊断LEAD；⑤患者超声多普勒、CTA、MRA和DSA检查下肢动脉有狭窄或闭塞病变；⑥如果患者静息ABI<0.40或踝动脉压<50 mmHg或趾动脉压<30 mmHg，应该诊断严重肢体缺血。

LEAD一旦诊断，临床上应该进行Fontaine′s分期^[154]，见表2。

（四）糖尿病合并LEAD的治疗

糖尿病合并LEAD的治疗目的包括：预防全身动脉粥样硬化疾病的进展、预防心血管事件发生、预防缺血导致的溃疡和肢端坏疽、预防截肢或降低截肢平面、改善间歇性跛行患者的下肢功能状态^[53]。因此，糖尿病性LEAD的规范化管理包括3个部分^[53]：即一级预防——防止或延缓LEAD的发生；二级预防——缓解症状，延缓LEAD的进展；三级预防——血运重建，减少截肢和心血管事件发生。糖尿病合并LEAD三级预防的基础包括纠正不良生活方式，如戒烟、控制体重和严格控制血糖、血压、血脂。治疗应根据危险因素、血管病变的严重程度评估后进行综合干预，仍不能改善症状和溃疡愈合时给予血管重建。

1．加强糖尿病患者教育

加强患者教育可以预防LEAD发生；对于LEAD患者，可以改善患者的下肢运动功能，改善患者的身体状况^[155]；此外，心理干预可以改善LEAD患者的步行行为，增加无痛性行走距离，提高患者的生活质量^[156]。

2．改善生活方式

生活方式的改善在预防和延缓糖尿病并发症方面有着重要的作用。

吸烟是LEAD的重要危险因素，持续吸烟与肢体相关事件及心血管不良事件有密切联系，发展为严重肢体缺血以及截肢的风险增加^[143]。此外，持续吸烟的患者下肢动脉旁路术失败的风险增加至少3倍^[157]。与那些持续吸烟者相比，LEAD患者戒烟后提高了总存活率^[158]。因此建议所有吸烟的LEAD患者应得到积极的戒烟辅导，并提供规范的戒烟计划。如难以戒烟的患者在无禁忌证的情况下可采用尼古丁替代品进行药物戒烟干预，以达到完全戒烟的目标^[159]。

步行锻炼是LEAD有效的治疗方法之一，可以增加步行距离，改善生活质量。因此，对于足部皮肤完整的缺血型或神经缺血型患者，运动锻炼能改善间歇性跛行患者的步行距离及行走时间^[160]。有计划的辅导性锻炼是治疗间歇性跛行的基础，最有效的运动为平板运动或走步，强度达到引发间歇性跛行后休息，每次30~45 min，每周至少3次，连续3个月。有研究显示不同的运动方式对LEAD有不同的改善，以下肢规律运动为最佳，6个月的运动结果显示可显著改善跛行的距离^[161]。与安慰剂或常规护理相比较，监督下的运动康复锻炼可显著提高LEAD患者的最大步行距离、无痛行走距离、6 min步行距离均明显增加。提示强化步行运动可以提高足部皮肤完整的缺血型或神经缺血型患者的运动耐受性，改善运动功能，且不增加不良事件的发生，是一种安全有效的治疗方式^[162]。

3．药物治疗

（1）控制血糖：参照《中国2型糖尿病防治指南》（2017版）^[22]建议实施。

（2）降压治疗：参照《中国2型糖尿病防治指南》（2017版）^[22]建议实施。

（3）调脂治疗：参照《中国2型糖尿病防治指南》（2017版）^[22]建议实施。

（4）抗血小板及抗凝治疗：抗血小板治疗能降低LEAD患者的死亡率和心血管事件，尤其是在有症状的LEAD患者使用抗血小板治疗临床获益显著。Meta分析发现，与安慰剂比较，抗血小板治疗使心肌梗死、卒中或心血管死亡风险减少23%^[163]。长期抗血小板治疗可提高周围动脉旁路术或血管重建术患者的通畅率，因此成为动脉血管重建手术后患者的标准用药。二磷酸腺苷受体拮抗剂氯吡格雷可作为阿司匹林的一种替代药物，在LEAD患者血运重建后给予氯吡格雷联合小剂量阿司匹林较单用阿司匹林者下肢相关事件（如重复血运重建）明显减少^[164]。新型抗血小板制剂替格瑞洛（ticagrelor）是一种口服非前体P2Y12抑制剂，在降低主要不良心血管事件方面并不优于氯吡格雷，而在大出血风险方面两者相似^[165]。因此，建议所有LEAD患者，都应该接受阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗，推荐剂量为每日阿司匹林75~325 mg或氯吡格雷75 mg口服^[166]。目前推荐氯吡格雷为对阿司匹林不耐受或对阿司匹林过敏的患者的另一种治疗选择。但2017年欧洲心脏病学会/欧洲血管外科学会指南推荐，对于无症状性LEAD患者不需抗血小板治疗，有症状的LEAD、已接受血运重建患者给予长期单一抗血小板治疗，氯吡格雷优于阿司匹林^[167]。

目前对于LEAD患者进行二联抗血小板治疗的循证证据仍不充分。二联抗血小板治疗的主要适应证包括：对于股腘动脉支架置入的患者应给予阿司匹林和氯吡格雷联合治疗，至少1个月；膝下血管病变行人造血管旁路术的患者^[168]。

抗凝药物治疗：目前常用的抗凝药物包括肝素、低分子肝素及口服抗凝血药物如华法林、利伐沙班等，没有明确的证据支持在糖尿病性LEAD患者间歇性跛行阶段应用抗凝治疗。由于LEAD患者常合并冠心病，是心房纤颤的高危患者，如房颤抗栓评分（CHA2DS2-VASc）积分大于2和LEAD合并房颤的患者，建议长期使用口服抗凝治疗^[168,169]；抗凝药物治疗主要用于血运重建如腔内治疗或旁路术，如果出血风险较低而存在支架或移植物闭塞风险者，应给予口服抗凝血药物如华法林、利伐沙班联合阿司匹林或氯吡格雷，至少1个月。小剂量利伐沙班（2.5 mg/次，每日2次）联合阿司匹林（100 mg/d）治疗明显减少心血管事件和肢体相关事件，尽管出血风险增加，但致死或重要器官的出血事件并没有较单用阿司匹林治疗增加，提示小剂量利伐沙班联合阿司匹林是治疗LEAD的新策略，具有重要临床意义^[170]。

（5）扩血管药物：目前临床常用的血管扩张药包括西洛他唑、脂微球前列地尔注射液、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地尔和己酮可可碱等。

西洛他唑通过抑制细胞的磷酸二酯酶（特别是对磷酸二酯酶Ⅲ的抑制）活性实现其扩血管作用，可显著改善间歇性跛行患者的临床症状，增加间歇性跛行距离，但并不明显减少心血管死亡^[171]；可降低外周血管介入术后目标病变血管再狭窄和血管重建风险，因此可作为外周血管介入治疗后的辅助治疗^[172]。推荐用法：在无心功能不全的情况下，西洛他唑50~100 mg/次，2次/d。

己酮可可碱为二甲基黄嘌呤类衍生物，具有扩张外周血管的作用，可降低血液黏度，从而改善血液的流动性，增加血流量，改善外周组织的血流量。研究显示己酮可可碱具有良好的耐受性，但在LEAD跛行患者最大运动距离方面与安慰剂无明显差异，疗效不及西洛他唑，因此其疗效尚不确定^[173,174]。推荐用法：己酮可可碱400 mg/次，每日3次。

前列腺素类药物中以脂微球前列地尔注射液的疗效和耐受性最好。Meta分析表明，与安慰剂相比，前列腺素E1能够显著增加步行距离^[175]，是目前治疗LEAD最主要的药物；但对于严重肢体缺血患者，前列腺素对缓解疼痛和溃疡愈合的益处很小，对大截肢的发生率及心血管死亡率没有影响^[176]。口服贝前列素钠治疗能改善糖尿病性周围血管病变患者下肢的主观症状，如烧灼样感觉、冷感觉、水肿、劳力性疼痛、针刺样疼痛及感觉异常^[177]。推荐用法：开始给予脂微球前列地尔注射液，剂量根据患者病变严重程度推荐为10 μg/次，1~3次/d，静脉推注，疗程14~21 d；然后序贯给予贝前列素钠口服，20~40 μg/次，2~3次/d。

盐酸沙格雷酯是对血小板以及血管平滑肌的5-羟色胺2（5-HT2）受体具有特异性拮抗作用，从而抑制5-HT2导致的血小板凝聚，抑制血管收缩和平滑肌细胞增殖，改善微循环障碍。盐酸沙格雷酯治疗下肢血管病变，能减少患者溃疡面积，增加ABI、足背动脉血流量及无痛行走距离^[178]。推荐用法：盐酸沙格雷酯100 mg/次，2~3次/d。

4．严重肢体缺血的治疗

严重肢体缺血的患者往往表现为静息痛、坏疽、溃疡不愈合，且具有极高的截肢和心血管死亡风险，血管病变主要是股腘动脉闭塞。根据缺血持续时间分为急性（<2周）和慢性（>2周），以慢性更为常见。

临床治疗目标包括：降低心血管事件发生及死亡率，缓解肢体疼痛、促进溃疡愈合、保肢及改善生活质量。

治疗措施包括：

（1）及时的血运重建如外科旁路术和腔内手术是治疗严重肢体缺血的主要治疗手段，是改善症状和保肢的有力措施之一。

（2）止痛：在疼痛科指导下予足量的止痛药以缓解疼痛，给药方案遵循一般止痛治疗的阶梯治疗原则，从对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药开始，如无效可尝试阿片类止痛药。药物难以缓解时可采用腰交感神经阻断术^[179]，但目前并没有设计良好的随机对照研究证明其疗效，因此在临床应用时应该慎重考虑^[180]；或者应用脊髓刺激术治疗下肢缺血痛效果较好^[181]。

（3）综合性治疗：包括阿司匹林、他汀类药物、戒烟和控制血压、血糖，可减少肢体相关症状和事件发生^[182]。

（4）高压氧治疗：通过高压氧增加组织供氧，减轻疼痛，增加溃疡愈合率^[183]，但最近的随机对照研究^[184]显示高压氧治疗并不能促进糖尿病下肢难愈性溃疡的愈合及降低截肢风险，因此高压氧治疗在临床上选择应该慎重。

（5）干细胞治疗：国内外已有一些研究报道了对缺少动脉流出道、无法进行动脉旁路移植或介入治疗的患者以及本身不能够耐受手术创伤的下肢缺血的患者进行自体干细胞移植，并取得了初步的疗效^[185,186]。随着对干细胞移植基础研究的不断深入以及临床试验的不断摸索，干细胞移植治疗下肢动脉缺血性病变及糖尿病足的治疗方法会更加规范化，可作为'无治疗选择'LEAD患者的一种有希望的治疗手段^[187]。

（6）截肢：对于不能耐受血运重建、有血运重建禁忌证和治疗无效的患者，经药物治疗后仍疼痛明显、肢体难以愈合且坏死面积较大者、感染中毒症状严重危及生命者，可采取截肢治疗以挽救生命^[53]。

总之，内科治疗方法仅仅是针对轻至中度的下肢动脉缺血性病变的患者，用于延缓其病变的发展，改善临床症状和生活质量，是糖尿病足治疗的基础。对于缺血严重而内科常规治疗无效者，需行经皮血管介入或外科旁路手术进行血管重建治疗。

5．血管重建手术

（1）基本方法与适应证：对合并LEAD的DFU患者，通常选择外科旁路手术和/或血管腔内治疗进行血运重建的手术方式。

糖尿病LEAD患者进行外科血运重建的适应证如下：①临床上表现为缺血性溃疡，特别是Wagner分级4级及以上的DFU患者^[188]；②DFU合并LEAD患者Fontaine分期在Ⅲ期以上的严重肢体缺血患者^[189]；③下肢缺血症状在Fontaine分期Ⅱb以上的重度间歇性跛行、经内科规范化治疗无效的患者；④ABI在0.7以下、影像学检查证实血管病变位于髂股动脉，由于神经病变的存在而没有表现出典型间歇性跛行症状的患者。

外科血运重建手术作为缺血性糖尿病足治疗中最重要和最关键的措施，可以显著降低大截肢的发生率，提高患者的生存质量^[189]。

在进行外科血运重建手术前，评估是否缺血导致溃疡形成或不愈合的因素至关重要^[190]。当怀疑缺血时应在患者就诊的2周内完成血管评估，以免延误血管重建^[191]。糖尿病神经病变性足溃疡在本质上与缺血无直接相关性，没有证据表明血运重建能逆转神经病变和加速神经病变性溃疡愈合^[190]。

DFU患者的截肢除与合并LEAD相关外，还与感染严重程度直接相关。EURODIALE研究显示当DFU患者LEAD与感染同时存在时，创面不愈合的风险增加了3倍。因此应用合适的抗生素和彻底清创治疗以积极控制感染，在感染控制后立即进行血管重建，是管理DFU合并LEAD及感染患者的关键^[192]。

糖尿病LEAD患者进行外科血运重建的禁忌证包括：糖尿病足合并全身感染或深部感染未控制者^[192]；严重心功能不全未纠正，患者不能平卧者；下肢严重屈曲畸形、关节挛缩，麻醉后亦不能纠正者。

单纯膝下动脉病变而临床无症状的患者，鉴于目前膝下动脉血管腔内治疗的长期通畅率不高，应慎重施行。

（2）血运重建术式的选择：血管腔内治疗：指经皮穿刺动脉腔内血管成形术（主要指普通/药涂球囊扩张术），在球囊扩张基础上的支架成形术，以及目前常用的各种基于导管的腔内减容手术（斑块旋切、血栓清除、激光消融等），是伴严重肢体缺血的DFU患者的首选治疗方案^[193]。

在高手术风险的糖尿病患者，即使影像学检查显示没有良好流出道的股腘动脉D级病变和/或膝下长段闭塞，血管腔内治疗也有很好的可行性^[194]。对于80岁以上的高龄患者，血管腔内治疗后亦可取得良好的保肢效果，而开放手术组在高龄组中有较高的围手术期死亡率，应尽量避免^[195]。

对于没有合并DFU的LEAD患者，有研究显示分别采用内科治疗与血管腔内治疗，两组的1年截肢率相当；5年截肢率在血管腔内治疗组更高，因此，在制定治疗方案时要考虑患者的预期寿命，严格手术适应证的选择，并且术后应该进行密切随访^[196]。有症状的患者在血管腔内治疗后的1年内，糖尿病增加了大截肢和全因死亡的风险；在表现为严重肢体缺血的患者中，这些风险尤其明显^[197]。而对腘和膝下动脉进行血管腔内治疗的糖尿病患者，患者的死亡率、大截肢率和主要不良事件（死亡、同侧大截肢或重复血运重建术）均增高^[198]。

与普通球囊血管腔内治疗相比，在治疗糖尿病严重肢体缺血患者的膝下动脉病变时，药物涂层球囊可显著减少1年再狭窄率、靶病变再干预率和目标血管闭塞率^[199]。金属裸支架置入治疗糖尿病合并膝下闭塞病变的结果也可能有益^[200]。而冷冻球囊成形术一期通畅率低、再干预率高^[201]，不推荐为常规治疗方案。准分子激光辅助血管成形术能有效地提供糖尿病患者无症状生存，可减少下肢动脉支架的使用^[202]。在足背动脉和/或足底动脉采用内膜下成形技术对糖尿病严重肢体缺血患者不适应外科手术时是有效方法^[203]。

在顺行开通失败时，膝下动脉重建时采用逆穿技术，可降低复杂闭塞病变治疗失败率，6个月临床成功率令人满意^[204]。

对糖尿病患者进行血管腔内手术，应当注意造影剂的选择。与碘佛醇相比，碘克沙醇较少导致动脉内注射时的疼痛感与灼热感，而疼痛严重程度与图像质量、治疗效果与造影剂用量密切相关^[205]。

在血管腔内手术完成后，采用血管闭合装置是有价值且安全，不增加糖尿病患者的穿刺点并发症^[206]。

外科旁路手术：作为治疗糖尿病性下肢缺血的传统方法，目前主要有2种术式，一种是股动脉-膝上或膝下腘动脉旁路移植；另外一种是下肢远端小动脉旁路移植，该手术的远端吻合口建立在小腿下段或足部动脉上，手术有较大的难度。两种手术方式主要根据膝下流出道血管状况进行选择。

外科旁路手术在糖尿病患者和非糖尿病患者中有相似的疗效^[207]。糖尿病合并严重肢体缺血时应该鼓励更激进的保肢尝试，即使采用小腿远端甚至足水平的动脉旁路搭桥术，患者的生存率与保肢率并不比非糖尿病患者低，且生活质量相似^[208]。

原位大隐静脉旁路手术是目前远端血管重建技术通畅率最佳的术式，糖尿病与非糖尿病患者疗效均很好，糖尿病患者的两年通畅率可达69%^[209]。与肝素涂层聚四氟乙烯人工血管移植物相比，糖尿病合并严重肢体缺血行膝下自体静脉移植物搭桥的一期通畅率具有很大优势^[210]，2年通畅率静脉搭桥高，但保肢率、生存率并无差异^[211]。

与非糖尿病患者相比，患有LEAD的糖尿病患者血管重建后有类似的再狭窄率、一期通畅率和二期通畅率^[212]。SPINACH研究中，外科旁路手术与腔内治疗的3年观察期间两种治疗方法在截肢率上无差异；亚组分析提示部分患者适合旁路手术，另一部分患者则获益于腔内治疗^[213]。DFU合并LEAD患者血管重建后的保肢率有所提高，Meta分析显示目前尚没有足够的数据推荐采用哪一种方法进行血管重建更好^[214]，可以根据患者所在治疗中心的具体情况和手术医师的擅长选择合适的血管重建方案。

慢性严重肢体缺血的糖尿病患者可在早期血管重建中获益。为达到这一目的，可能需要采用多种血管重建手术相结合，且必须进行严密的术后随访监测，而首次血管重建时手术方式的选择似乎并不影响患者的临床结局^[215]。

（3）预后与随访：血运重建对缺血性足溃疡治疗效果佳，采用血流区域（angiosome）指导下的溃疡区域直接血运重建与间接血运重建具有一定的指导意义，尽管不能显著提高愈合率，但可显著缩短愈合时间^[216]。对于合并感染的DFU，直接血运重建疗效明显优于间接血运重建^[205]。

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是导致糖尿病严重肢体缺血患者死亡的主要原因，在冠心病患者中，射血分数受损是主要的独立预后因素^[217]。但在症状性冠心病糖尿病患者中，快速评估和积极治疗严重肢体缺血的发展与其长期心脏死亡风险的增加没有明显的相关性^[218]。透析患者严重肢体缺血膝下腔内治疗的临床效果很差，术前可用AFS进行风险预测^[219]。

血运重建术后的综合管理十分关键，有助于改善患者的疼痛症状及帮助患者树立自信，提高溃疡治愈率，降低动脉血管成形术后再狭窄的发生率。研究显示，膝下动脉血管腔内治疗术后再狭窄率可高达94.2%，平均发生再狭窄的时间在术后3.5个月^[212]。再狭窄与足溃疡复发、严重肢体缺血再发生及大截肢有着密切的关系。在现有的膝下动脉血管腔内治疗临床研究中，基本上将保肢率而非血管通畅率作为研究的主要终点。因此在DFU患者进行血管重建后，应当高度重视术后患者的随访与管理。血糖控制不佳、HbA_1c增加、透析是血管腔内治疗术后再狭窄发生的独立危险因素^[220]。因此，术后应该控制血糖、血压及血脂，合理使用抗血小板药物和他汀类药物，可能对再狭窄和通畅率产生有益的影响^[218]；在标准治疗的基础上，加用舒洛地特（sulodexide），250 LSU/次，一日2次，可以通过改善微循环功能，改善糖尿病患者血管腔内治疗术后效果^[220]。此外，DFU患者在血管重建术后尽早恢复患者的运动（包括主动运动与被动运动），应加强足溃疡局部处理以加速其愈合；对于足溃疡愈合的患者，应加强宣教，注意足部护理，预防足溃疡的复发^[221]。

二、糖尿病合并慢性下肢静脉病变

慢性静脉疾病是指静脉系统出现任何形态学和功能异常的一组综合症候群，其中以慢性下肢静脉疾病最常见，而慢性静脉功能不全是慢性静脉疾病更严重的表现形式^[222]。慢性静脉功能不全根据病因可分为原发性、继发性和先天性，其中原发性居多，占66%，继发性占25%，先天性不足1%，其他占8%^[223]；主要危险因素包括女性、增龄、静脉曲张家族史、便秘、肥胖、妊娠、既往小腿损伤及久站和久坐的工作环境等^{[224,225,226]}。一些小样本研究显示糖尿病是下肢慢性静脉功能不全的危险因素之一^{[227,228,229]}。新近关于慢性下肢静脉病变的流行病学研究显示，慢性下肢静脉病变的流行率为69.94%，慢性静脉功能不全为32.3%，其中9.1%的患者有活动性或者痊愈的溃疡^[226]。在我国，慢性下肢静脉病变的患病率为8.89%，年新患病率为0.5%~3.0%，其中静脉性溃疡占1.5%^[223]；来自重庆一个社区人群的研究显示^[229]，早期慢性下肢静脉病变的总体流行率为52.2%，其中女性（55.7%）高于男性（41.9%）。由于慢性静脉功能不全对机体的影响及其严重性以及对原发和继发性静脉疾病的不同的临床表现认识不足，临床医务工作者常常忽视慢性静脉功能不全的存在^[230]。随着生活水平提高，人均寿命延长，糖尿病合并慢性静脉功能不全的患者越来越多。因此，接诊DFU患者时，除进行常规糖尿病足评估外，还应该评估患者的下肢静脉功能状况。

（一）临床表现

1．临床症状

慢性静脉功能不全常见的临床症状有下肢肢端疼痛（隐痛、酸痛、刺痛及烧灼样疼痛等），下肢乏力、疲倦及沉重感，痛性痉挛，瘙痒，紧绷感，不宁腿综合征等，严重者导致皮肤组织缺损，皮肤溃疡形成；部分患者主诉长时间步行后出现下肢酸胀感，站立时加重、抬高患肢后症状减轻；深静脉系统阻塞可导致静脉性跛行（运动时剧烈的腿部不适）^{[224,231,232]}。

2．体征

慢性静脉功能不全常见的体征有下肢水肿，静脉充盈或曲张，皮肤改变或皮肤溃疡形成。水肿开始发生于近踝部区域，逐渐由小腿部向上延伸，较少累及足部及足趾，病程开始时呈凹陷性水肿，随着时间的延长弹性逐渐下降，直至最后皮肤变硬；下肢可见毛细血管网扩张、网状静脉与静脉曲张，沿静脉走行路径出现疼痛、扪及硬结；皮肤改变常见于小腿下段（最常见于踝部），由于含铁血黄素沉积导致皮肤色素沉着，踝关节周围发红、脱屑、紫癜，皮肤增厚和粗糙，白色萎缩症（白色瘢痕组织），脂性硬皮病（由于皮下脂肪纤维化导致的硬结）、湿疹样皮炎以及静脉曲张性溃疡等，随着病情进展与时间延长，逐渐向上至腘窝乃至股部^{[224,231,232]}。体格检查采用的主要筛查方法^[231]包括咳嗽冲击试验（the cough impulse test）、叩击试验（the tap test）、布罗迪-特伦德伦伯试验（the Brodie-Trendelenburg test）、佩尔特斯试验（the Perthes test）等，可分别评估下肢深静脉通畅情况、瓣膜功能状况和穿通支静脉功能状况。

3．辅助检查

慢性下肢静脉病变的主要辅助检查包括：①D-二聚体检测：适用于筛查急性深静脉血栓形成患者，D-二聚体正常时，基本可排除急性深静脉血栓，其阴性预测值可达97%^[224]；②无创静脉检测法^{[223,231,232,233]}：临床上常用的方法包括体积描记检测、手持连续波多普勒、多普勒超声、下肢动态静脉压测定以及放射性核素扫描等。其中多普勒超声是诊断慢性静脉功能不全的金标准^{[223,232,233]}，可以明确诊断静脉疾病的解剖部位、有无瓣膜功能不全和阻塞，并可对反流程度进行量化评估：0.5~1.0 s，可诊断有反流；>1.0 s为轻度反流；>2.0 s为中度反流；>3.0 s为重度反流。多普勒超声具有安全、无创、无放射性损害、方便快捷、重复性强、准确率高等特点，缺点是对小腿深静脉评估的可靠性较低。因此被常规用于患者的术前评估和术后理想的随访工具；③有创静脉检测法^{[223,231,233]}：目前临床上常用的方法包括静脉造影（包括顺行和逆行静脉造影）及CT静脉造影和磁共振静脉造影。静脉造影是检查静脉系统病变最可靠的方法，对于深静脉瓣膜功能不全和先天性下肢静脉发育畸形仍有不可替代的优势，能够直观地反映出下肢静脉的形态和病变部位。用于彩超高度怀疑有较重反流或梗阻而诊断不明确，或需要进行介入治疗的，可根据具体情况选择顺行造影或逆行造影。CT静脉造影和磁共振静脉造影可用于静脉疾病的诊断，如髂静脉压迫综合征、深静脉血栓形成和下肢深静脉血栓后遗症、先天性静脉疾病的诊断，具有简便易行，空间分辨率高、假阳性率低等优点。

（二）慢性下肢静脉病变的筛查

临床上对于出现下肢水肿和不适的糖尿病患者，应该常规进行慢性下肢静脉病变的筛查。伴有慢性下肢静脉病变发病危险因素（如女性、增龄、静脉曲张家族史、便秘、肥胖、妊娠、既往小腿损伤及久站和久坐的工作环境等）的糖尿病患者应该每年至少筛查一次。

对于有足溃疡、坏疽的糖尿病患者，不论其年龄，应该进行全面的静脉病变检查及评估。具体筛查路径见图4^[231,232]。

注：CVD：慢性静脉病变

图4 糖尿病患者合并下肢静脉功能不全的筛查流程

（三）慢性下肢静脉病变的诊断

完整的病史和全面的体格检查对建立慢性下肢静脉病变的诊断十分重要，无创的非侵入性检查尤其是多普勒超声是诊断慢性下肢静脉病变的金标准；有创的侵入性检查也可以用来建立诊断，但通常用来评估慢性下肢静脉病变的严重程度或者拟手术干预慢性下肢静脉病变的术前检查^{[223,225,233]}。

慢性下肢静脉病变一旦诊断，临床上应该进行CEAP分级，见表3^[230,234]。

CEAP分级系统不仅考虑了静脉疾病的临床（C）方面，还考虑了病因（E）、解剖（A）和病理生理学方面（P）组成部分，以便更全面地评估静脉疾病的严重性，允许对慢性下肢静脉病变的症状和体征进行标准化处理，并使不同的研究和报告能够相互关联。

此外，还应对患者进行慢性下肢静脉病变临床表现严重程度评分（VCSS）^[235]和静脉功能障碍评分（VDS）^[236]，见表4与表5。VCSS和VDS评分是对CEAP分级的有益补充而非取代，可提供对慢性下肢静脉病变严重程度及对患者日常活动影响的更精确的测量方法。其中，VDS相对较简单。

（四）慢性下肢静脉病变的治疗

1．慢性下肢静脉病变的治疗目的及原则^{[223,225,237]}

慢性下肢静脉病变的治疗目的是预防并发症的发生和延缓疾病的进展，包括预防深静脉血栓形成、早期肺动脉栓塞和晚期的深静脉血栓后遗症；预防下肢静脉淤血性溃疡的发生以及预防截肢；改善慢性下肢静脉病变患者的症状、促进淤血性溃疡的愈合。

慢性下肢静脉病变的治疗原则应基于患者的CEAP分级：针对有症状但无明显静脉体征的患者（C0~C1级），可采取生活方式改变，结合加压和药物治疗，早期处理，及时消除症状；针对已出现明显症状和体征的患者（C2~C6级），应根据病因、解剖定位、病理生理分级，通过手术联合加压或药物治疗等综合手段，将患者的CEAP分级降低，长期采用加压和药物治疗，巩固术后疗效，延缓疾病进程。

2．糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者的教育

虽然目前没有证据证明教育干预可以预防糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者发生淤血性溃疡，但是有研究显示腿部抬高可以改善皮肤微循环，减少腿部容积和静脉压力^[238]，有助于预防淤血性溃疡的复发^[239]；控制体重可以改善慢性静脉功能不全的表现，包括水肿和溃疡^[240]；合理的锻炼能够增加小腿肌肉泵功能和小腿肌肉力量，改善慢性静脉功能不全的症状^[241]。因此，对于糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者，仍推荐进行患者和家庭教育，嘱患者合理锻炼，休息时抬腿，控制体重，精心足部皮肤护理、合适的鞋袜穿戴可以预防足部皮肤磨损并提高患者的自信心，有助于改善慢性下肢静脉病变的症状，防止淤血性溃疡的复发^[239]。

3．糖尿病合并慢性下肢静脉病变的治疗

包括加压疗法、药物治疗以及硬化剂疗法和外科手术等侵入性治疗。

（1）加压治疗：由于其易掌握、无创以及在管理静脉高压等方面的有效性，加压治疗目前仍被认为是慢性下肢静脉病变治疗的基石^[233]。临床上常用的加压治疗方法包括弹力袜、非弹力和弹力绷带以及间歇性气压装置。加压治疗可改善患者的临床症状^[242]及生活质量^[243]，可显著提高淤血性溃疡的愈合率^[244,245]以及降低愈合溃疡的复发率^[246]；但由于弹力袜穿脱困难、可能由于皮肤温暖及静脉湿疹等原因导致皮肤瘙痒难忍，导致患者依从性欠佳，尤其是老年患者，从而影响治疗效果^[247,248]，且目前难以解决这种依从性差的问题^[249]。鉴于患者的病情轻重不一，因此临床上推荐给予的压力不一，具体见表6^[225]。

此外，加压治疗还可以防止深静脉血栓的形成及降低晚期深静脉血栓后遗症的患病率。一项系统评价显示^[250]：单用加压治疗即可取得较好疗效；在其他药物治疗的基础上加用加压治疗疗效更好。另一项系统评价显示^[251]：治疗组用弹力袜能降低晚期深静脉血栓后遗症的患病率，但对严重晚期深静脉血栓后遗症的患病率没有影响。加压治疗的禁忌证是下肢皮肤受损与存在严重下肢动脉疾病。

（2）药物治疗：目前常用于治疗慢性下肢静脉病变的药物根据来源可分为天然药物和合成药物两大类，天然药物如七叶树籽萃取物（七叶皂甙类）、黄酮类（芦丁、地奥司明、橙皮甙及微粒纯化黄酮类）等，合成药物包括萘醌腙（naftazone）和羟苯磺酸钙（calcium dobesilate）等。根据作用机制又分为静脉活性药物与非静脉活性药物，静脉活性药物的主要作用机制是降低毛细血管通透性、减少炎症介质的释放或改善静脉张力，包括黄酮类、七叶皂苷类和香豆素类，主要用于解除患者的下肢沉重、酸胀不适、疼痛和水肿等临床表现^[223]，从而减轻患者临床症状，显著改善患者的生活质量^[252,253]；非静脉活性药物，如己酮可可碱通过减少白细胞激活、乙酰水杨酸通过抑制血小板功能等机制，从而具有抗炎作用^[233]。

黄酮类：主要包括芦丁、地奥司明、橙皮甙及微粒纯化黄酮类药物^[251]等。羟乙基芦丁^[254]能够减轻下肢水肿疼痛、沉重感和抽筋症状，且无明显不良反应。在常规治疗基础上，加用橙皮甙及微粒纯化黄酮类药物^{[255,256,257]}，能够显著减轻小腿疼痛、沉重感、肿胀感、烧灼感、抽筋现象和功能障碍等症状；显著降低患者的足踝围、减轻小腿皮肤红肿、改善皮肤病变以及提高患者生活质量，且药物耐受性良好；在淤血性溃疡治疗方面，能够促进静脉溃疡的愈合并缩短溃疡愈合时间，发挥作用的最佳时间是8周，疗效最佳的患者是溃疡直径在5~10 cm、病程在6~12个月。这些研究的异质性小，证据质量高。但目前国内广泛应用的为非微粒化地奥司明，临床常规用法为450 mg、2次/d，最大剂量可用至900 mg、2次/d^[223]。

七叶皂苷类：代表药物为迈之灵等，系统评价^[258]发现短期应用七叶皂苷类治疗慢性静脉功能不全安全有效，能够减轻下肢水肿、疼痛和瘙痒，但证据质量低。七叶树籽提取物的临床用法为300 mg（含50 mg的七叶皂苷）/次，2次/d。

羟苯磺酸钙：早先的系统评价显示^[259]：羟苯磺酸钙能够显著改善夜间抽筋和不适的程度；亚组分析还发现，在病情严重的慢性下肢静脉病变组，羟苯磺酸钙减轻小腿疼痛、沉重感和踝部肿胀明显优于病情较轻的慢性下肢静脉病变患者。随后几个样本量较大的随机对照研究再次证实该药的治疗效果^{[260,261,262]}，但Martínez-Zapata等^[263]的研究显示经过羟苯磺酸钙治疗3个月，慢性下肢静脉病变患者在下肢水肿、症状以及生活质量方面并没有明显改善。这些研究提示羟苯磺酸钙可能对慢性下肢静脉病变具有有益的作用，但还需要进一步的研究来明确这种治疗效果。羟苯磺酸钙的用法为500 mg/次、2次/d，疗程3个月。

己酮可可碱：可显著提高静脉溃疡的愈合率、明显缩小溃疡面积，且药物的耐受性好，费用-效益表现良好^{[264,265,266]}，但不良反应发生率可高达72%^[266]，常见的不良反应是胃肠道功能紊乱。己酮可可碱的用法为400 mg/次、3次/d，最大剂量可提高至800 mg/次、3次/d。

舒洛地特：舒洛地特为葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐，由20%硫酸皮肤素和80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖组成。能够有效地改善慢性静脉功能不全的症状与体征，耐受性较好，且该效果呈剂量依赖性^[267]；除显著改善患者主观症状和客观症状外，还改善患者的生活质量（包括功能性与心理方面）^[268]。系统评价显示^[269]：与单纯局部治疗（包括伤口护理和压迫治疗）相比，局部治疗联合舒洛地特能够显著提高溃疡愈合率。在深静脉血栓形成治疗方面，舒洛地特可防止膝上深静脉血栓蔓延、降低患肢静脉压、改善临床症状和体征，疗效与肝素钙相似，且患者对舒洛地特的依从性更好^[270]；安全性比传统抗栓药物（低分子肝素联合尿激酶）更好，无明显并发症发生^[271]，可避免出血风险和凝血监测。此外，在中高风险患者中舒洛地特的效果优于肝素钙，提示口服舒洛地特能够有效地减少深静脉血栓复发^[272]。以上研究结果显示，舒洛地特可用于慢性下肢静脉病变的全程疾病阶段，是预防慢性下肢静脉病变进展的良好选择。舒洛地特的常规用法为250 LSU/次，2次/d。

他汀类药物：在标准伤口护理和加压治疗的基础上，加用辛伐他汀40 mg/d，10周后辛伐他汀组的愈合率（90%）明显高于对照组（34%）；在溃疡直径≤5 cm的患者中疗效更好，溃疡愈合时间明显缩短，生活质量评分明显改善^[273]。但该研究为单中心研究，且样本量较小，其研究结果值得在临床进一步验证。

前列腺素类似物：前列腺素类似物可以促进淤血性溃疡的愈合和改善慢性下肢静脉病变的症状，且无特殊的不良反应^[274,275]，但这些研究证据等级较低。

抗生素与消毒剂^[276,277]：目前尚无证据支持常规使用全身抗生素促进小腿静脉溃疡的愈合。在外用抗菌药物中，与常规治疗相比，卡地姆碘（cadexomer iodine）有较好促进溃疡愈合的作用。

其他药物：在淤血性溃疡治疗中的其他药物主要是细胞因子，如重组人角质细胞生长因子-2（repifermin）^[278]，局部使用可使75%的创面愈合，尤其是对于创面面积≤15 cm²、创面病程≤ 18个月的患者，治疗效果更为明显；治疗时间越长创面愈合率越高，且耐受性好；在溃疡创面周围注射重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子200 μg和400 μg治疗13周后，创面愈合率分别为57%与61%，且随访6个月后未见溃疡复发^[279]；系统评价显示局部应用重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子有益于慢性小腿溃疡的愈合^[280]。这些细胞因子在淤血性溃疡治疗中的初步研究结果为慢性下肢静脉病变治疗提供了新的思路。

（3）新型外用敷料与治疗手段：对于下肢静脉淤血性溃疡，目前临床所用的新型外用敷料与治疗手段包括自体富血小板凝胶、组织工程皮肤、溃疡局部的药物和敷料、调节蛋白酶的基质以及脂胶体-纳米低聚糖因子等。网状Meta分析^[281]显示，与普通敷料相比，有一些证据表明含银敷料可能增加小腿静脉溃疡的愈合，但证据级别较低。目前比较有希望的外用新型敷料为脂胶体-纳米低聚糖因子^[282,283]；而应用组织工程皮肤（dermagraft）治疗淤血性溃疡的研究仅有2项，且结论相悖，Omar等^[284]研究显示组织工程皮肤有助于改善静脉溃疡的愈合；而Harding等^[285]较大样本量的研究结果并未显示组织工程皮肤有助于改善静脉溃疡的愈合，且不良反应更多，包括伤口感染、蜂窝织炎和皮肤溃疡等。

（4）硬化剂注射治疗：硬化剂治疗^{[223,225,233,237]}是指将液体或泡沫硬化剂注射进入曲张的静脉，使曲张静脉发生无菌性炎症，继而萎缩塌陷，从而消除静脉血流倒流的治疗方法。硬化疗法可作为主要治疗手段，或与外科手术联合使用，以矫正慢性静脉功能不全。目前临床上使用的硬化剂包括^[225,237]：氯化钠高渗溶液（23.4%）、sclerodex（含高渗盐水与葡萄糖）及酒精制剂、chromex（72%铬酸盐甘油）、nonchromated glycerin（非铬酸盐甘油）；泡沫硬化剂包括鱼脂酸钠注射剂（scleromate）与十二烷基硫酸钠注射剂（sotradecol）。其适应证包括蜘蛛静脉（<1 mm）、静脉窦、直径1~4 mm的曲张静脉、出血性静脉曲张以及小范围海绵状血管瘤（血管畸形）。

静脉内泡沫硬化剂注射是治疗慢性下肢静脉病变的一种有效的手段^[286]。泡沫硬化剂治疗的主要适应证有^[223]：直径<0.6 cm的属支曲张静脉、小腿曲张静脉、大隐静脉高位结扎抽剥术或腔内激光治疗术后局部复发的网状和蜘蛛状静脉曲张、静脉淤血性溃疡周围的静脉曲张、出于患者美容需求而不愿意手术的下肢浅静脉曲张等。大腿部粗大主干曲张静脉并有交通支反流、曲张静脉直径>0.8 cm者，可先行腔内激光治疗术后再硬化治疗。泡沫硬化剂治疗后1年，约16.3%的患者可能出现曲张静脉的再通与反流^[287]，5年随访发现总成功率为34%，总静脉回流复发率为29%^[288]；在治疗5年后，预计有37.7%的患者可能需要再次治疗^[289]。虽然效果劣于静脉内激光消融、静脉内射频消融以及高位结扎或剥脱手术，但静脉内泡沫硬化剂注射仍是一种最经济的治疗方法^[290]。鉴于静脉内泡沫硬化剂治疗操作简便、疗效较好、痛苦小、多不用住院、治疗费用低等优势而被临床广泛应用。

静脉内泡沫硬化剂治疗的并发症^[291]包括：过敏性/过敏性反应（非常罕见），深静脉血栓（1%~3%），卒中（0.01%），浅静脉血栓性静脉炎（4.4%），组织坏死（发生率报道不一），水肿（0.5%）和神经损伤（0.2%）；美容并发症包括毛细血管扩张（15%~24%）和色素沉着（10%~30%）。皮肤色素沉着常不需要特殊处理，70%的色素沉着在半年消失，一年后99%的色素沉着自然消失^[292]。

（5）外科手术治疗：手术治疗包括微创治疗及传统手术治疗^{[223,225,233,237]}。传统手术治疗包括大隐静脉高位结扎及剥脱术，微创治疗包括静脉腔内激光治疗、静脉腔内电凝治疗、静脉腔内射频治疗等，手术治疗的效果优于静脉内泡沫硬化剂治疗^{[287,288,289,290]}；手术治疗的适应证包括具有中重度慢性下肢静脉功能不全的临床表现，且深静脉通畅者。手术治疗并发症的发生率约3%~10%，伤口的感染率在1.5%~16%^[237]。对于深静脉不通畅、尤其是髂静脉闭塞的下肢静脉淤血性溃疡患者，采用下肢静脉腔内球囊扩张和支架置入术，亦可取得良好疗效。

糖尿病合并慢性下肢静脉病变的治疗要求临床上进行多学科协作，即首先由糖尿病专科医师评估患者全身状况，尽可能地降低心血管并发症的发生；同时评估其慢性下肢静脉病变的严重程度，并积极进行保守治疗（加压治疗及药物治疗等）；保守治疗无效时，应积极创造外科手术治疗条件，与血管外科和介入治疗医师一起讨论手术方式，做出术中和术后发生心血管事件和糖尿病相关并发症的抢救预案，并在手术成功后给予随访及治疗方案调整。只有这样，才能最大限度地改善糖尿病合并慢性下肢静脉病变患者的症状，促进淤血性溃疡的愈合，降低其复发。慢性下肢静脉病变治疗的流程见图5。

图5 糖尿病合并慢性下肢静脉病变的治疗流程图