促愈凝胶怎么排出活菌递送：另辟蹊径实现创面促愈
作 者：燕 妮
审 稿：陈 军
皮肤组织修复在维持皮肤组织的稳态、调节和保护屏障、吸收等方面发挥着至关重要的作用。创面愈合是一个复杂的过程，并且在此过程中，创面可能会因感染而再次受损，因此，往往会给患者带来不小的经济和生活负担。在临床治疗中常常使用抗生素，然而抗生素的使用往往会导致耐药性的产生和疗效的丧失。因此，找寻可替代抗生素的治疗方法迫在眉睫。
活菌制剂是利用对宿主有益无害的益生菌或益生菌的促生长物质，经特殊工艺制成的制剂。现已被应用于饲料、食品和医药保健等领域中。在饲料工业中广泛应用的有植物乳杆菌、枯草芽孢杆菌等，在食品中广泛应用的有乳酸菌、双歧杆菌、肠球菌和酵母菌等。
▲ 常见活菌
人类皮肤作为身体和环境之间的界面有着重要的作用，每平方厘米大约有10亿个微生物（通常统称“菌群”）。由于个人和环境因素引发的皮肤菌群波动可能会导致病理细菌的增加，从而使皮肤的疾病状态从炎症转变为感染。由于创面与局部菌群因损伤和免疫反应的激活而产生的扰动有着内在的联系，因此运用活菌递送可能是预防感染、调节炎症和促进愈合的一种有效手段。
▲ 皮肤微生物群(菌群)
▲ 影响皮肤微生物群(菌群)的因素
活菌递送已在多种人类和动物模型中证明了其促进创面愈合的能力。虽然在这些研究中，通常没有探索其作用机制，但局部活菌递送确实可有效改善愈合效率，如增加肉芽组织的沉积、提高胶原蛋白的浓度和刺激血管的生成。
由于细菌和外毒素会导致局部炎症，它们会干扰上皮化、收缩和胶原沉积，并能抑制巨噬细胞调节的成纤维细胞增殖。因此，创面感染的预防和治疗是促进其愈合的一个重要方面。
局部使用抗生素会导致抗生素耐药性和接触性皮肤炎，而局部活菌递送很少与任何全身副作用相关，并且仍然保持其广谱抗菌活性。活菌递送能够产生具有免疫刺激活性的胞外多糖，并能够激活巨噬细胞和淋巴细胞。此外，活菌递送还可以通过特异性拮抗剂降低致病菌的浓度。活菌递送的另一种抗菌作用机制是通过调节抗微生物肽（AMP）。AMPs可通过不同的机制调节皮肤菌群，有助于产生积极的创面愈合环境及维持皮肤的完整性。局部损伤会降低AMP水平，从而抑制创面愈合。然而，一些共生细菌能够产生自己的AMP，并在创面愈合中起着协同作用。
▲ 益生菌拮抗作用的机制
生物膜的预防和治疗
据估计，高达80%的感染与生物膜和治疗受损有关。研究表明，一旦形成生物膜，几乎不可能根除，并且，当生物膜暴露于亚抑制性抗生素或错误的抗生素时，可能会产生粘液表型，产生更厚的生物膜和额外的基质成分，使根除更加困难。因此，局部和口服抗生素由于无法攻击生物膜，并可能破坏天然的保护性细菌，它们通常在治疗过程中并无效果，甚至可能导致使感染恶化。体外研究表明，在生物膜中，病原菌和“共生”菌之间存在拮抗作用，在病原菌中添加活菌制剂可以抑制约50%的病原菌和真菌形成生物膜，有益细菌在生物膜的预防和治疗方面起着十分重要的作用。
局部活菌递送在健康受试者中也显示出疗效。它们能够减少与CO2激光治疗相关的红斑和水肿，降低反应性皮肤患者的皮肤敏感性，并增加神经酰胺浓度和皮肤水合作用。
活菌递送（参见下表）已经在多种人类和动物模型中证明了在增强创面愈合的许多方面的功效。
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活菌 |
作用机制 |
参考文献 |
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植物乳杆菌 |
抑制铜绿假单胞菌的生长，减少炎症反应。 |
[7] |
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开菲 尔菌 |
体外诱导成纤维细胞迁移和体内调节IL-1ss、TGF-ss1和bFGF基因的表达，加速烧伤愈合。 |
[8] |
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罗伊氏乳杆菌 |
促进催产素生成，加快创面愈合，缩短创面闭合时间。 |
[9] |
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枯草芽抱杆菌 |
促进成纤维细胞增生,提高胶原含量, 缩短创面愈合时间。 |
[10] |
▲文献报道的创面用活菌品种
但仍有许多问题没有得到解答。在活菌递送的类型、剂量和治疗方法方面存在显著的异质性，并且缺乏标准化的结果测量。因此，需要在人体研究、进一步的定性研究和潜在创面敷料的测试中制定系统方案，以确保活菌递送在促进创面愈合方面的有效、安全和可重复性。
此外，用什么材料递送活菌可以限制其只作用于局部，也是一个不容忽略的问题。Wen Li等人研究发现了巯基透明质酸（HA-SH）水凝胶的优越特性，透明质酸具有重复双糖单位和高粘度的性质，利于自交联形成超分子水凝胶，之后再应用后包覆法便可将活菌负载到自交联凝胶中。HA水凝胶不仅拥有致密的网络结构，可把活菌限制在凝胶内，保护活菌不受外界影响，而且还具有生物相容性，可以保证活菌在凝胶里的存活状态。药物到达感染肠道后，HA-SH水凝胶表面的巯基可以与黏液层中的蛋白质形成二硫键并留在肠道内，水凝胶中的活菌在厌氧环境下消耗结肠癌中多余的内源性H2S，同时使水凝胶更容易与结肠粘膜形成二硫键，延长其在肠道中存在的时间，从而起到靶向治疗的作用。这一研究也为活菌如何作用于创面促愈提供了新的思路。
参考文献
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编 辑：彭含彬
审 核：尹少平