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本文刊于：中华儿科杂志, 2024,62(1) : 91-93

DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20230711-00003

作者：杨琴 郑跃杰

单位：深圳市儿童医院呼吸科

通信作者：郑跃杰，Email：shine1990@sina.com

摘要

随着对先天性中枢性低通气综合征（CCHS）认识的不断提高以及基因检查技术的不断完善，儿童CCHS的诊治有了明显改善。然而超过新生儿期起病的迟发性先天性中枢性低通气综合征（LO-CCHS）作为一组特殊的CCHS亚型，由于发病年龄偏晚，症状不典型，不易被临床识别，容易漏诊，亟待全面的诊疗指导。现对儿童LO-CCHS的病因、病理生理、临床特征、诊断、治疗以及预后进行介绍，旨在为提高对LO-CCHS的认识提供依据。

先天性中枢性低通气综合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）是一种罕见的危及生命的常染色体显性遗传性疾病，通常由PHOX2B基因变异导致。大多数CCHS在新生儿期起病，随着对这类疾病认识的提高，越来越多婴儿期、儿童期、青春期或成人起病的CCHS病例被报道，而这类疾病被定义为迟发性（late-onset，LO）-CCHS［1］。LO-CCHS临床表现与CCHS有所不同，由于发病年龄偏晚、症状不典型，在临床中容易误诊、漏诊。应提高临床医师对儿童LO-CCHS的发病机制、临床表现及治疗方案的全面了解。

一、病因

90%左右的CCHS和LO-CCHS是由位于4p13染色体上的PHOX2B基因的杂合变异引起［1］。PHOX2B基因变异引起多聚丙氨酸重复序列（poly-alanine expansion repeat mutation，PARM）扩展为4~13个（基因型20/24~20/33）；10%左右患儿是由PHOX2B基因的错义、无义或移码变异导致，又称非多聚丙氨酸重复序列扩展变异（non-poly-alanine expansion repeat mutation，NPARM）；不到1%是由PHOX2B的全基因或外显子缺失引起。较长的PARM或NPARM会导致更严重的临床表型，而LO-CCHS患儿的呼吸症状最轻，与其较短的PARM引起PHOX2B转录活性部分受损有关，只有当外界出现抑制呼吸的诱发因素时才可表现显著的呼吸功能受损［1］。

国内外共报道了52例LO-CCHS患儿［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］，其中国内报道4例［11, 12, 13, 14］。32例（61.5%）为20/25 PARM，2例（3.8%）为20/24 PARM，9例（17.3%）为NPARM。LO-CCHS患儿常见的基因型为20/24~20/25 PARM，而LO-CCHS的NPARM变异可位于1号外显子，极少引起先天性巨结肠和（或）周围神经母细胞瘤。研究报道其他基因也可能参与了LO-CCHS的发病机制［14］，如Hash-1、MYO1H和LBX1基因；同时发现5%~10%无症状父母亦存在PHOX2B杂合变异。当临床考虑LO-CCHS时，除关注PHOX2B基因外，还需注意已报道的与CCHS相关的其他基因，建议父母同样进行基因检测协助诊断。

二、病理生理改变

CCHS患儿由于PHOX2B基因变异可引起中枢化学感受器发育异常。延髓腹外侧区的斜方体后核、蓝斑、自主神经系统神经节均含有PHOX2B基因［5］。PHOX2B基因变异可引起PHOX2B蛋白转录活性受损，引起中枢化学感受器发育及功能紊乱，使得机体对CO2和H+水平敏感性降低，从而出现呼吸暂停和CO2潴留，这种病理生理变化在睡眠中最为明显，尤其是在非快速眼动睡眠。

三、LO-CCHS的临床特征

LO-CCHS确诊年龄为3月龄至14岁［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］。不同于CCHS生后极早出现中枢性呼吸暂停，LO-CCHS主要表现睡眠中轻微的换气不足，而在外界因素诱导下可出现严重的呼吸暂停和（或）发绀、癫痫发作，常见的诱因有使用麻醉药或中枢神经系统抑制药；严重肺部感染；治疗阻塞性睡眠呼吸暂停后。除以上临床表现，部分LO-CCHS患儿还可合并肺动脉高压、右室肥厚、便秘、眼睑下垂、共济失调、癫痫、瞳孔异常、胃食管反流及生长发育迟缓［7］。头颅磁共振成像检测还发现儿童LO-CCHS存在海马体损伤，对应其神经认知功能障碍［15］。以上患儿肺部影像学无特殊发现。

四、诊断

当儿童在呼吸道感染或者麻醉后出现CO2潴留、呼吸暂停、顽固性低氧需要呼吸机辅助通气，或者后期出现撤机困难，排除心脏、脑部、神经肌肉疾病、自身免疫性疾病、气道发育畸形后需考虑LO-CCHS。确诊主要依靠PHOX2B基因检测。首先对PHOX2B基因进行片段分析可以诊断所有的PARM和NPARM的外显子移码变异。若片段分析正常，但患儿有CCHS的临床表现，则应进一步行PHOX2B基因定序分析，以确定PARM和所有NPARM的错义、移码、无义变异。若定序分析无异常，可进一步用多重连接探针扩增技术检测PHOX2B基因的3号外显子缺失。通过以上技术可以确诊PHOX2B基因变异，最终诊断LO-CCHS。

确诊为LO-CCHS的病例应根据基因型及发病年龄每年进行病情的全面评估［1］。PARM（20/28~20/33）、NPARM及≤2岁LO-CCHS患儿应每6个月接受1次全面评估，评估项目包括多导睡眠监测、清醒及睡眠CO2测定以确定患儿缺氧、CO2潴留及呼吸机压力需求情况，同时进行神经认知功能评估、24 h动态心电图、超声心动图及神经脊源性肿瘤影像学检查。2岁患儿建议每3个月行腹部影像和尿的促性腺激素检查评估是否存在神经母细胞瘤；>2岁患儿每年评估1次。

多导睡眠监测（polysomnography，PSG）对于诊断睡眠呼吸障碍疾病至关重要，可早期发现睡眠期缺氧、呼吸暂停、低通气情况。但研究显示只有少数LO-CCHS患儿出现PSG异常，这与夜间PSG无法监测CO2有关，因此不能充分发现与CCHS相关的肺泡低通气［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］。对于考虑LO-CCHS的患儿，在进行PSG监测时，需同时进行呼气末或者经皮CO2监测，了解患儿睡眠时体内CO2变化协助诊断低通气。由于儿童LO-CCHS通常要在接触诱因后才出现呼吸衰竭，并立即给予了呼吸机治疗，所以既往所有患儿出于伦理考虑并未停止呼吸机治疗完成PSG监测，但后期PSG可用于调整呼吸机压力。

临床医师还需将LO-CCHS与快速肥胖伴下丘脑功能障碍、低通气、自主神经失调（rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction，hypoventilation，and autonomic dysregulation，ROHHAD）相鉴别。ROHHAD是一种与CCHS截然不同的罕见疾病。多达40%的ROHHAD患儿会出现起源于神经脊源性肿瘤；部分患儿会伴随认知行为障碍、斜视和瞳孔反射异常。但ROHHAD的具体原因尚未明确，诊断主要是基于临床表现，并排除PHOX2B基因变异［16］。

五、LO-CCHS的治疗及预后

LO-CCHS需由包括儿科呼吸、睡眠医学、心脏、肿瘤、眼科、消化、神经、神经发育、心理学等多学科协作进行治疗。呼吸支持可确保LO-CCHS最佳氧合和通气，避免神经认知损伤［1］。PHOX2B基因变异伴随不同PARM数量与呼吸机依赖程度密切相关。携带25个扩张型几乎不需要24 h的呼吸机支持；携带26个扩张型的个体可维持不同程度的清醒；27~33个PARM扩张型则需要持续的呼吸机支持治疗［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13］。

根据不同的睡眠呼吸障碍表型，所选择的呼吸支持方式不同。当患儿以低通气为主要表现时，推荐使用持续气道正压通气；以呼吸暂停为主，则推荐使用双水平正压通气；建议小年龄患儿进行气管切开连接呼吸机通气，当在6~8岁仅需要在夜间依赖呼吸机时，可考虑从有创通气转为无创正压通气；一般建议儿童LO-CCHS选择无创双水平正压通气，但小年龄LO-CCHS患儿做了气管切开，可使用持续气道正压通气［1］。儿童LO-CCHS呼吸机辅助通气治疗目标为呼气末CO2达到30~50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧饱和度≥0.95，从而可维持儿童生长发育必需的氧合，避免认知功能障碍等并发症出现。吸氧可能会加重LO-CCHS患儿CO2潴留表现，因此不能单纯依靠补充氧气来治疗［5］。儿童LO-CCHS需避免游泳等需要屏气的活动，避免使用可能抑制呼吸的镇静剂或麻醉剂。通过治疗和随访，多数LO-CCHS患儿通过使用呼吸机治疗，可以拥有良好的生活质量。

综上所述，LO-CCHS是一种发病隐匿的睡眠呼吸障碍疾病，麻醉药物或感染可能会抑制这类患儿的呼吸以至死亡。因此当出现不明原因的肺泡换气不足，特别在严重呼吸道感染、镇静或麻醉后出现顽固性低氧和CO2潴留等自主呼吸延迟恢复表现，并需要进行呼吸机辅助通气或出现撤机困难时，应高度警惕LO-CCHS。需仔细询问病史，注意既往麻醉或感染后是否存在呼吸抑制，同时对患儿及父母进行基因检查明确PHOX2B基因变异类型，并根据病情选择最佳的呼吸支持方式。

参考文献（略）

选择题（单选）

1.迟发性先天性中枢性低通气综合征最常见的基因型

A.PHOX2B基因的NPARM变异

B.PHOX2B基因的PARM 20/24或20/25变异

C.PHOX2B基因的PARM 20/26~20/32变异

D.PHOX2B基因的PARM 20/33变异

2.迟发性先天性中枢性低通气综合征的发病时期

A.新生儿期

B.婴幼儿期

C.青春期及成年

D.超新生儿期

3.诱发迟发性先天性中枢性低通气综合征出现呼吸暂停及低通气最常见诱因为

A.新生儿出生后无明显诱因出现

B.早产后出现

C.超新生儿期在麻醉或严重感染后出现

D.重度肥胖诱发

4.确诊迟发性先天性中枢性低通气综合征依靠

A.临床表现和PHOX2B基因变异

B.多导睡眠监测

C.经皮CO2水平或呼末CO2水平

D.影像学检查

5.迟发性先天性中枢性低通气综合征主要治疗方法

A.吸氧

B.气管切开

C.有创或无创呼吸机辅助通气

D.中枢兴奋药物

答题参与方式

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