疾病修饰治疗时代的到来，标志着神经退行性疾病治疗从“对症”转向“对因”。针对阿尔兹海默病（AD），过去仅有改善症状的药物，如今则涌现出能干预核心病理（如β淀粉样蛋白）的新疗法。这些疗法虽非治愈，但可延缓疾病治疗进展，为患者在更长时间内维持认知与生活功能带来实质性的希望。

在轻微认知改变期，在客观认知评估正常的情况下，某些患者可能自我感知到认知能力较先前的状态有所下降，这样一种模糊的临床现象，已逐渐演变为被广泛认可的AD临床前期风险状态—主观认知下降。西方研究表明，老年期SCD可提示阿尔茨海默病临床前期的末期（stage 2）1。

然而，现有关于SCD人群的认知特征、神经基础及其与AD病理关联的研究结果尚不一致。

近日，第23期“潜精研思”学术分享会在我院闵行院区召开，脑健康研究院PI胡笑晨教授从SCD人群研究结果异质性的多种因素展开，与现场嘉宾共同探讨开展跨文化协同数据分析的必要性，以促进对SCD人群AD早期病理机制的深入理解。

德国科隆大学的Frank Jessen教授及其国际合作团队在2014年系统提出并完善的概念框架标示着SCD研究范式的转换，并提出“SCD-plus”特征人群2，未来进展为轻度认知障碍和AD的风险显著增高。其核心工作是将SCD从一种普遍临床现象中提炼出具有更高AD前期风险的特征组合，从而使其成为一个可操作、可用于临床和早期筛查的高危指标。正是基于这一精确框架，研究得以更清晰地揭示老年阶段行为与大脑的巨大个体差异。因此，该领域的研究倡导跨队列合作以避免可重复性危机。

2015年为SCD领域中德国际合作元年，标志着中德在SCD领域的合作正式开启，胡笑晨教授当时所在的德国团队与首都医科大学宣武医院的韩璎教授团队合作，率先将SCD国际诊断标准引进中国，并牵头建立了中国首个遵循国际标准的多中心SCD研究队列3，联合国内多家顶尖医疗机构，系统性地推广和应用SCD-plus标准，旨在建立适用于中国人群的AD超早期筛查、诊断和干预体系。

SCD人群研究结果的异质性

SCD研究结果的异质性，不仅源于方法学差异，更深刻反映了AD病理进展本身的不确定性及个体因素的复杂调节作用。这一异质性首先体现在SCD与AD连续谱的关系上：SCD并不直接等同于AD连续谱的stage 2，实际上其异质性很高，仅当合并AD生物标志物阳性时才符合stage 2的定义。引起概念混淆的重要原因质疑，是不同研究队列中SCD人群的构成差异很大4，而我们尚未完全理解导致这些差异的内在因素。

其次，在临床表型层面，SCD患者是否存在轻微认知改变在理论上成立--即患者自觉认知能力较先前状态下降，但实际操作中却难以客观界定。这一方面是因为入组SCD需排除MCI，而MCI本身的诊断标准在队列与国家间存在差异；另一方面，常规认知测验基于横断面常模，而SCD所强调的认知变化是患者自身纵向比较的结果，加之患者常伴随认知代偿机制，使得通过标准化心理测量工具捕捉这种细微、主观的变化尤为困难。

研究设计与测量工具的差异进一步加剧了异质性。在心理测量学上，天花板与地板效应导致工具对高功能或低教育及特殊人群不敏感，导致测量偏差。在对象定义上，纳入标准（年龄、教育、主诉特征、神经精神症状、风险基因状态等）不统一，以及横断面研究设计的局限，使得将SCD这一动态过程简单归类为AD连续谱的早期阶段、以及在诊断上能否建立统一标准等问题仍存在争议。

即使生物标志物（如Aβ/Tau）可提示的患者AD病理负荷，个体的临床表型与进展速度也存在巨大差异，可能的影响因素包括大脑韧性与认知储备，可使临床表现轻于生物标志物预测；此外，AD以外的大脑病理变化，如脑血管疾病、神经元 α-突触核蛋白异常、边缘系统为主型年龄相关TDP-43脑病 （LATE）等，却可加速衰退，使其临床表现重于生物标志物的预期。这解释了为何仅凭生物标志物难以准确预测个体认知变化进程。因此，除了生物标记物，认知行为领域（如语言、执行功能和记忆）的变化以及神经精神症状的发生，同样是研究中不可忽视的部分。特别是在AD连续谱的stage 2阶段，患者也可能出现包括抑郁、焦虑、情感淡漠等神经精神症状，目前对这一临床表现的研究还并不深入，这也凸显了在精神科专科医院开展脑科学研究的重要性，为理解神经精神症状与AD病理的交互提供了关键视角。

SCD异质性的本质，是内在生物病理与外在保护/风险因素、静态标志物与动态临床演变、客观测量与主观感受之间复杂互动的结果，研究需从多中心多队列、交叉验证、纵向设计，整合生物标志物、脑网络动态、神经精神评估等多维度信息，厘清SCD异质性来源及其在AD连续谱中的真正定位。

SCD相关认知神经心理学研究

尽管对SCD这一AD风险状态的认知及神经基础的细微变化的捕捉非常困难,胡笑晨教授提出可以应用认知神经心理学的研究范式提早发现其潜在的认知行为改变及背后的神经机制。例如，可以设计情景记忆相关的复杂认知任务揭示SCD的细微认知改变5。

颞叶内侧（MTL）是陈述性记忆形成和巩固的核心中枢，其功能不仅关乎对过去的回忆，也参与构建对未来的想象和情景模拟。Aβ阳性的SCD患者的颞叶内侧结构体积已显著下降6,7，说明该阶段的AD患者已处于神经退行过程的开端。SCD患者在记忆任务中，尽管颞叶内侧海马回激活程度减低，但表现出额叶代偿功能，即通过投入更强的注意力等认知资源来弥补潜在的MTL功能效率下降8。

延迟折扣（Delay Discounting,DD）是一种经典的决策试验范式，可以减少记忆认知的代偿，用于衡量个体对未来奖赏的偏好。研究发现，在该任务中同时要求被试进行未来情景想象，可以观察这种附加任务是否能改善决策。元分析表明，DD任务本身会涉及情景记忆系统。

在年轻人中，进行未来情景想象时，会激活情景记忆系统网络，并能有效调控DD决策行为，这种行为调控与前扣带回（ACC）的激活相关，且依赖于海马与ACC之间增强的功能连接，这被认为是认知储备的一种体现。在正常老年人中，未来情景想象仍能对DD产生调控作用，且与ACC激活相关。

在SCD患者中，上述调控机制受损，尽管他们尝试进行未来情景想象，但在DD这类复杂双任务下，无法有效调用情景记忆系统网络资源，从而难以实现对未来决策行为的调节。这一研究表明，尽管SCD患者在包括语言、记忆、执行功能在内的标准神经心理测试上的得分与正常对照组没有差异，但是其复杂认知任务中表现显著下降，且与其脑内情景记忆系统的调节能力下降相关。

SCD研究范式被引入中国近十年

引起重视也引起质疑

研究表明，个体对自身认知下降的觉察（元认知）存在差异9，但其是否受文化影响尚缺乏直接证据。胡笑晨课题组先前主持的横跨中德两个最大的SCD队列（DELCODE和SILCODE）的分析提示SCD有关认知下降的自我意识的神经机制（右侧脑岛—海马连接增强），显示出跨文化共性10。

在AD进入疾病修饰治疗的时代，开展SCD跨文化研究至关重要。其核心目标是寻找SCD向AD临床前期转化的、兼具跨文化共性与文化特异性的预测因素，目前国际研究仍缺乏中国人群的系统数据。另外，值得注意的是，即使生物标志物（如Aβ）为阴性，SCD仍有研究价值，基于胡笑晨课题组近期对SILCODE队列的分析表明，大脑网络可能在Aβ沉积达到临床显著水平前就已发生改变11。

在方法学上,当前SCD队列常采用“广泛纳入定义+广泛排除条件+附加条件”策略。研究发现附加条件有助于增加SCD人群中Aβ阳性率，或提示有更快的认知功能下降。中德跨队列合作研究揭示，不同人群之间存在异质性，相关神经网络模式并不相同10，凸显了在方法学研究上深度协同合作的必要性。

如果在临床前期进行治疗，是否获益更多？

参考文献

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2. Jessen F, Amariglio RE, van Boxtel M, Breteler M, Ceccaldi M, Chételat G, et al. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014;10(6):844-52.

3. Li X, Wang X, Su L, Hu X, Han Y. Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline (SILCODE): protocol for a Chinese longitudinal observational study to develop risk prediction models of conversion to mild cognitive impairment in individuals with subjective cognitive decline. BMJ Open. 2019;9(7):e028188.

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