Michael F. Steidl著；盛炜译

介绍：

早产因素相关的呼吸窘迫综合征（RDS）是导致早产儿发病和致死的重要原因。

有大量的随机对照研究（RCTs）证据表明，外源性肺表面活性物质替换治疗合并正压通气和产前类固醇治疗是干预治疗早产儿RDS的有效手段。外源性肺表面活性物质替换疗法会降低机械通气的需求和肺气漏的发生率。

外源性肺表面活性物质制剂

肺表面活性物质是第一种专门开发用于早产新生儿的专用药物^1,2。市场上有不同的肺表面活性物质制剂：牛肺或猪肺提取物制剂和合成产品³。目前尚没有任何随机对照研究（RCTs）的明确结论说明其中任一种产品优于其他产品⁴。肺表面活性物质的直接主要副作用目前尚未知。外源性肺表面活性物质替换疗法本身是否会触发肺出血目前尚有争论。

外源性肺表面活性物质的适用人群和使用时机

目前推荐对于小于30周胎龄的，需要上呼吸机的婴儿，在出生后稳定操作之后⁵，即可使用肺表面活性物质，没有必要进行预防性使用。相比于发展出急性症状后再使用肺表面活性物质的“治疗性应用” ⁶，在出生后立即进行“预防性应用”在减少肺支气管发育不良症的发病率方面没有显著改善。推荐在新生儿出生后的稳定操作中首先使用CPAP，随后观察选择那些发展出疾病情况的新生儿，“选择性”使用肺表面活性物质治疗。荟萃分析说明在出生后2小时内的“早期选择性”治疗比“较晚选择性”或“拯救性”肺表面活性物质治疗要更加有益⁷。

给予外源性肺表面活性物质的方法：

1.    在早期的随机对照研究（RCTs）中，使用的非表面活性物质的给予方式是用注射器一次性推注进气管导管，随后这种方式也成为了临床上标准的肺表面活性物质给予方式⁸。推注的肺表面活性物质在一分钟内即进入气管导管内。一些气管导管有专门用于输送肺表面活性物质的单独通道。这个独立的通道在气管导管壁内，直达气管导管的尖端。这样在使用单独的通道推注肺表面活性物质时，就不需要断开婴儿和呼吸机的连接。推注进入的肺表面活性物质能够快速的在肺内散布开，然而有时会在推注完毕但尚未重新连接到呼吸机上之前，短暂的堵住气道（图），此时需要短时间的延长呼吸机的吸气时间，维持吸气压力以帮助肺表面活性物质快速散布。需要指出的是，在推注非表面活性物质时，改变新生儿的体位，朝任何方向倾斜或转动婴儿的动作对药物在肺部的散布是没有帮助的。

2.    插管-推注-拔管）方法，适用于那些不需要机械通气也可以维持稳定状态的，病情不那么严重的婴儿。此时对这些有自主呼吸的婴儿进行插管的唯一目的是给予肺表面活性物质，在完成肺表面活性物质的推注后应当尽快拔管。INSURE方法提供了一种安全且“确定”的，将肺表面活性物质送入气道的方法。与下面提到的，使用细导管的方法相比，本方法降低了因为婴儿咳嗽而丧失一部分肺表面活性物质的风险。然而，气管插管本身是一种有创的操作程序，且使用这种方法时，有时需要给予一定的正压通气。这就使得这种操作具有一定的内在风险。但是如果一旦证明孩子的呼吸是不足够的，那么就可以顺势使用已经就位的气管插管进行机械通气。

3.    称为LISA（Less Invasive Surfactant Application低创伤肺表面活性物质给予术），MIST（Minimal Invasive Surfactant Therapy 最小损伤肺表面活性物质治疗术）或LIST（Less Invasive Surfactant Therapy低创伤肺表面活性物质治疗术）非表面活性物质施予术。这种操作方法的目的是为了避免对相对稳定的，且必定需要外源性肺表面活性物质的早产儿，彻底避免气管插管和机械通气操作。在本操作方法中，肺表面活性物质通过一根细导管滴注进入气管，婴儿在整个操作过程中一直维持自主呼吸。本操作中必须要使用喉镜，如果使用的导管较软时，可能还需要使用马吉尔手术钳；如果使用的导管较硬时，则可能不需要。操作者使用喉镜的水平是决定性的。如果导管的插入深度超过气管分叉会导致推注的非表面活性物质进入单侧肺。如果导管的插入深度不足，尖端正好处于刚过声门的位置，会更容易诱发咳嗽，而咳嗽可能会导致大部分的推注药物丧失。在操作中需要随时做好进行气管插管的准备，随后进行二次气管插管的可能性也总是存在的，特别是在操作前预给过麻醉药物，比如芬太尼和/或丙泊酚时。最近研究显示低创肺表面活性物质给予操作程序是安全和可靠的^9,10,11。在一个包括超过400个病人的荟萃分析中显示，在减少死亡或支气管肺发育不良症（BPD），36周出现BPD和进行机械通气的必要性等方面，低创伤非表面活性物质给予术具有显著性优势¹²。表1列出并比较了气管内肺表面活性物质给予操作程序。图1是肺表面活性物质使用的决策树举例。

4.    非表面活性物质的口咽推注给予和雾化给予是正在研究中的方法，需要更多的研究结果才能确定是否可以用于临床^13 14。

Figure 1:举例：在不同胎龄和风险因素下确定使用肺表面活性物质的决策树

 

肺表面活性物质使用剂量

剂量取决于肺表面活性物质的剂型。对于早产相关的（原发性）肺表面活性物质缺乏综合症，生产厂商一般推荐80mg/kg体重（Alveofact®）到100mg/kg体重（Cursurf®）。这种剂量已经超过了健康新生儿的内生性表面活性物质的正常含量。胎粪吸入综合症和新生儿肺炎都会出现肺表面活性物质缺乏的情况。但这是继发性缺乏。这种继发性缺乏是由胎粪的组成部分和炎症介质持续灭活肺表面活性物质导致的。为了对抗这种灭活效应，可能需要高剂量（200mg/kg体重）和重复给予肺表面活性物质。

 

表1: 气道内给予肺表面活性物质方法的比较。

方法	优势	劣势
INSURE	-        安全 -        可以避免二次插管	-        要求较高的气管插管技术水平 -        呼吸相关性肺损伤
LISA / MIST	-        低损伤（没有机械通气） -        确定性研究数据说明这种方法有较低的36周时的BPD发病率和呼吸机上机率	-        在执行过程中专业性要求高 -        对重病患儿不适用 -        咳嗽会导致损失药物 -        要求足够的自主呼吸  -        可能须要二次插管

 

 

使用INSURE和LISA／MIST方法进行肺表面活性剂给予：操作程序

 

INSURE

哪些是需要预先准备的？

-       准备静脉输注通道和随时可以使用的药物，如镇痛药（例如：推注用芬太尼：1-2 µg / kg体重）

-       合适尺寸的气管导管，最好有单独的药物给予通道。

-       通气球囊和面罩，包括氧气供应和PEEP阀

-       固定气管导管用胶带

-       合适大小压片的喉镜和马吉尔手术钳

-       肺表面活性物质装入注射器，并且在使用前置于施术者手中使其温暖。

图1: NSURE术所使用的器械

如何做？（至少两名操作者）

1.    摆正婴儿姿势

2.    使用术前镇静/镇痛药物

3.    等待药物起效

4.    清空胃部，并使用吸痰器清理口咽部

5.    气管插管

6.    考虑使用CO₂检测确定气管插管位置是否正确

7.    通过听诊检查双侧肺的通气音，排除气管插管进入一侧主支气管的情况。

8.    使用气管插管的单独旁路通道推注肺表面活性物质（旁路接口）。如果使用的气管插管没有单独的药物推注通道时，可以直接穿刺气管插管壁给药。这样做避免了在给药时断开呼吸机连接。穿刺过的气管插管可以随后截短（图2）

9.    调整呼吸机参数设置

图2:肺表面活性物质-在气管插管没有单独的旁路药物推注通道时，使用注射器穿刺气管插管管壁给予肺表面活性物质。这样在给药过程中就不需要断开呼吸机。

 

特别注意事项：

-       一定要确保位于呼吸机Y接口处的呼吸机流量传感器不会被肺表面活性物质污染。肺表面活性物质给予时，一定要注意尽量远离流量传感器。

-       在给予肺表面活性物质之后，不要进行气管内吸痰操作。

-       在给予外源性肺表面活性物质之后，肺的顺应性可能很快就得到改善。这就需要对呼吸机的设置参数进行重新调整（降低吸气峰值压力）以避免肺过度膨胀。如果在给予肺表面活性物质之前就将呼吸机调整到容量限制/目标通气模式（5ml/kg体重潮气量）时，呼吸机会自动调整吸气压力。

-       一旦发现氧饱和度上升，立即降低FiO₂

-       考虑提早给予甲基黄嘌呤类药物（如：咖啡因），避免窒息情况出现。

 

LISA / MIST: 

哪些是需要预先准备的？（图3）

-       少量的预先给药（如果需要），镇静药物。

-       用于肺表面活性物质给药的导管：应为单腔导管，开口在顶端，无侧面开口。

-       喉镜和马吉尔手术钳

-       气管插管所需的器械和通气球囊-面罩通气系统（作为预防措施）

-        肺表面活性物质装入注射器，并且在使用前置于施术者手中使其温暖。

 

图3: LISA术所需的器械，下方的导管用于给予肺表面活性物质。操作者应当准备好气管插管和球囊-面罩通气系统作为预防措施，以防婴儿的情况恶化。

如何做？（至少两名操作者）

1.    将婴儿置于正确体位

2.    进行CPAP或NIPPV（无创正压通气）的婴儿进行此操作时，应当将支持压力升高。

3.    如果需要，给予少量的镇静药物

4.    清空胃部和清理口咽部

5.    如果使用了柔软的导管：从鼻腔插入进至口咽部。尽量使通气用鼻塞保持原位不动，以确保在整个操作过程中维持CPAP压力（图4）

6.    使用喉镜目视确认导管尖端和喉部。

7.    使用马吉尔手术钳将导管推送通过喉部并进至气管中部位置。

8.    在使用马吉尔手术钳推送时，持续观察喉部，以确保导管保持在正确位置。

9.    封闭婴儿的嘴

10. 分几次给予肺表面活性物质，注意每次给予都应配合婴儿的吸气过程。

11. 移除导管，持续进行CPAP/NIPPV通气。

图4:LISA术导管沿着双管鼻塞的一侧鼻塞管插入。

 

特别注意事项

-       整个过程中，不要停止CPAP。

-        考虑提早给予甲基黄嘌呤类药物（如：咖啡因），避免窒息情况出现。

-       如果导管是没有标尺的，应当使用笔预先标出正确的插入深度（图5）

图5:在LISA/MIST术使用的导管上标出正确的插入深度

 

-       经口插入导管也是可能的，但是可能导致导管位置出现错误的风险较高-要么太深入进入主支气管，要么滑出气管。

 

References:

1.    Halliday HL. Surfactants: past, present and future. J Perinatol 2008;28 Suppl 1:S47-56.

2.    Speer CP, Sweet DG, Halliday HL. Surfactant therapy: past, present and future. Early Hum Dev 2013;89 Suppl 1:S22-4.

3.    Ardell S, Pfister RH, Soll R. Animal derived surfactant extract versus protein free synthetic surfactant for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2015;8:CD000144.

4.    Singh N, Halliday HL, Stevens TP, Suresh G, Soll R, Rojas-Reyes MX. Comparison of animal-derived surfactants for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2015:CD010249.

5.    Polin RA, Carlo WA, Committee on F, Newborn, American Academy of P. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress. Pediatrics 2014;133:156-63.

6.    Rojas-Reyes MX, Morley CJ, Soll R. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2012:CD000510.

7.    Bahadue FL, Soll R. Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD001456.

8.    Nouraeyan N, Lambrinakos-Raymond A, Leone M, Sant'Anna G. Surfactant administration in neonates: A review of delivery methods. Can J Respir Ther 2014;50:91-5.

9.    Gopel W, Kribs A, Hartel C, et al. Less invasive surfactant administration is associated with improved pulmonary outcomes in spontaneously breathing preterm infants. Acta Paediatr 2015;104:241-6.

10.  Gopel W, Kribs A, Ziegler A, et al. Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2011;378:1627-34.

11.  Kribs A, Roll C, Gopel W, et al. Nonintubated Surfactant Application vs Conventional Therapy in Extremely Preterm Infants: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr 2015;169:723-30.

12.  Aldana-Aguirre JC, Pinto M, Featherstone RM, Kumar M. Less invasive surfactant administration versus intubation for surfactant delivery in preterm infants with respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017;102:F17-F23.

13.  Pillow JJ, Minocchieri S. Innovation in surfactant therapy II: surfactant administration by aerosolization. Neonatology 2012;101:337-44.

14.  Kattwinkel J, Robinson M, Bloom BT, Delmore P, Ferguson JE. Technique for intrapartum administration of surfactant without requirement for an endotracheal tube. J Perinatol 2004;24:360-5.

15.  GNPI. Surfactanttherapie des Atemnotsyndroms Frühgeborener (RDS). http://wwwawmforg/leitlinien/detail/ll/024-021html 2009.

 

                                   

                                                                 

中德新生儿呼吸管理培训项目-史蒂芬学院

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