《Int J Radiat Oncol Biol Phys》杂志 2025 年4月 11日在线发表意大利米兰的Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta的Marcello Marchetti  , Valentina Pinzi , Marco Gemma  ,等撰写的《散发性前庭神经鞘瘤患者的大分割与单次放射外科保护听力。ACOUNEU随机临床试验。Hypo-fractionated versus single-session radiosurgery to preserve hearing in patients affected by sporadic vestibular schwannoma. The ACOUNEU randomized clinical trial》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2025.03.081.）。

目的：

在过去的几十年里，除了肿瘤控制外，听力保护已成为治疗前庭神经鞘瘤（VS）的重要优先事项。鉴于在改善听力结果方面，相比单次放射外科，尚不清楚大分割放射外科的潜在优势，本随机试验旨在为该问题提供有力的答案。

患者和方法：

本研究为双组随机临床试验。该研究于2011年开始，最后一名患者于2020年入组。最小随访时间为36个月。该试验涉及诊断为散发性VS并保留听力的患者。108例患者入组。参与者被随机分配接受大分割放射外科（hRS， 18 Gy/连续3次分割）或单次放射外科（RS，最常见的是12 Gy/1次分割）。在每次FU时，临床评估，体积MRI和听力测量进行评估。主要终点是RS或hRS后36个月的听力恢复。根据AAO-HNS分类定义可使用听力的维持。

结果：

在108例随机患者中，有100例（47 RS, 53 hRS）纳入分析(平均年龄55岁；56%的女性)。hRS和RS在听力保存方面无显著差异（风险比1.083[95%可信区间：0.603-1.946]，P=0.789），治疗前听力状况、年龄和耳蜗受照剂量是仅有的显著预测因素。包括肿瘤体积在内没有其他参数，与听力保存相关。在中位随访62个月时，局部控制率为92%（95%置信区间：84.8-96.5%）。与治疗相关毒性为轻度或中度，一般不超过CTCAE 2级。

结论：

据我们所知，这是第一个比较两种不同放疗方案的随机临床试验，同时关注听力保护。该研究未能证明相比RS，hRS在听力保护方面的潜在优势。体积分析证实RS组和hRS组均有良好的放射外科治疗后肿瘤控制率。这些结果可以指导临床医生选择治疗方案，以保护VS患者的听力。

引言

前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannoma， VS）又称听神经瘤，是一种罕见的良性颅内轴外肿瘤，起源于第8颅神经前庭支，并延伸至桥小脑角。尽管其本质是良性的，但其解剖位置往往导致严重的症状和神经功能损害，往往需要治疗。

目前，最佳治疗方案仍存在争议，放射外科（允许向肿瘤照射高度适形的辐射剂量，在靶体积外具有陡峭的剂量梯度）和传统手术方法的研究越来越关注于保留患者的声学功能。这个问题引起了人们的特别关注，因为许多VS患者发生听力损失，而与肿瘤本身的实际生长无关，这在肿瘤生长速度和预期寿命方面表现出良好的预后。

在这种情况下，耳蜗受照的剂量似乎起着核心作用。减少每次分割的剂量可能会限制关键结构损伤的风险，并且对耳蜗的受照总剂量进行分次可能对保留患者的声学功能至关重要。因此，正如初步经验所表明的那样，大分割放射外科（hRS）可以在保护听力的同时有效治疗VS。

我们的前瞻性、随机、双臂临床试验旨在比较散发性听神经瘤患者接受RS或hRS治疗后保留基线听觉功能的患者的听力保存情况。也对两种治疗方案的安全性及其控制肿瘤生长的有效性进行了评估。

材料与方法

研究设计

这项前瞻性、双臂、随机临床试验纳入了保留听力的散发性听神经瘤患者，旨在评估hRS （18-21 Gy/分3次）比RS （单次11-13 Gy）在更好地保留听觉功能方面的潜在优势。

该研究先前已获得我们当地机构伦理审查委员会（Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C. Besta批准号：13/2011）的批准，并在ClinicalTrials.gov （reg. gov）上注册。数码:NCT02055859)。它是根据世界医学协会的《赫尔辛基宣言》进行的。本研究遵循联合试验报告标准（CONSORT）报告指南。所有入组患者均获得了有关试验影响的全面信息，并在参与前提供了签署的知情同意书。

数据收集

为了确保临床试验期间的隐私，根据《通用数据保护条例》（General Data Protection Regulation）的指南，每位患者都被匿名化，并带有识别号。临床和放射影像学数据按照良好临床实践指南记录在电子数据库中。

参与者

2011年3月至2020年5月期间，对所有计划在米兰（意大利）基金会IRCCS研究所神经科C. Besta放射治疗部门接受散发性VS放射外科治疗的保留功能性听力的连续患者进行筛查。患者年龄≥18岁，Karnofsky 一般表现状态(KPS)≥70，肿瘤最大直径≤30 mm，听力状况根据美国耳鼻喉头颈外科学会（AAO-HNS） 500、1000、2000、3000 Hz纯音平均值和言语辨别率的综合评分分为A级或B级，见表S1。排除标准包括怀孕、NF2、对MRI对比剂过敏、拒绝签署书面知情同意书。

随机化

符合条件的患者按1:1的比例随机分配到标准组（RS）或实验组（hRS）。治疗组的分配由一个独立机构（意大利帕维亚大学应用健康科学系）进行，该机构向数据管理人员提供计算机生成的随机列表，数据管理人员将患者分配通知转诊医生。

研究结果

研究的主要终点是治疗后36个月的听力功能保存率，根据AAO-HNS分类分为A级和B级。第一次要终点是无进展生存期（PFS），通过对比增强T1加权磁共振图像上治疗前后的肿瘤体积来计算。肿瘤大小变化分类如下：完全缓解（CR，至少连续两次MRI无可见病变），部分缓解（PR，至少连续两次MRI体积减小≥20%），疾病稳定（SD，至少连续两次MRI肿瘤体积无变化），或疾病进展（PD，至少连续两次MRI体积增大≥20%）。肿瘤短暂增大后缩小或稳定被定义为短暂性肿胀（不考虑时间限制）。PD和短暂性肿胀之间的鉴别诊断依赖于纵向观察，这应该尽可能长（通常，如果可行，至少3年）。

第二个次要终点，治疗神经毒性，使用不良事件通用术语标准（CTCAE） 4.03进行评估。根据Barrow neuroinstitute疼痛强度评分（BPS）（表S2）、Barrow neuroinstitute面部麻木评分（BNS）（表S3）和House-Brackmann （HB）量表（表S4）对第V和第VII颅神经进行专门评估。

治疗前的评估

在放射外科治疗前两个月内，所有患者接受治疗前临床和神经学评估。记录基线CTCAE、BPS、BNS和HB评分。此外，根据AAO-HNS分类，评估纯音和言语辨别听力图以建立基线听觉状态。

治疗

所有患者都接受了基于图像引导、实时跟踪系统的射波刀系统的放射外科治疗。有关技术和技术的详细信息已在之前发表。计算剂量时必须使用高分辨率CT图像（1.00-1.25 mm）。靶体积和危及器官（OARs）被薄层勾画描绘，高分辨率的CT和MRI图像。MRI扫描总是包括1mm层厚的体积增强T1加权序列（推荐CISS和FLAIR序列）。计划靶体积（planning target volume， PTV）定义为无边缘外扩的肿瘤体积。耳蜗（肿瘤侧）、前视神经通路、脑干、眼睛、晶状体和整个大脑都是明确的。

对于RS，该方案允许处方剂量在11至13 Gy之间达到70%-85%等剂量线（必须包括95%的PTV）。对于hRS，剂量范围在18至21Gy之间，按70-85%等剂量线分三次（连续三天）照射。在OAR剂量约束方面，尽可能将RS组对耳蜗的最大点剂量控制在4 Gy以下，hRS组的最大点剂量控制在10 Gy以下。肿瘤覆盖和OAR剂量约束之间的平衡一直是通过分析体积剂量分布和靶体积及邻近关键结构的剂量-体积直方图（DVH）来评估的。

随访评估

第一次随访（FU）计划在治疗后4至6个月进行。在头三年每六个月安排一次FU评价，此后每年一次。在每个FU进行临床评估，体积MRI和听力测量。据此，记录CTCAE、BPS、BNS和HB评分，并进行肿瘤体积MRI分析。

统计分析

假设标准技术（RS）的听力保留率为50%，两个等维组之间的风险比为0.3，功率为80%，P<0.05，则每组需要49例患者才能证明实验技术（hRS）的听力保留率为77%。考虑到10%的退出率，共有108名患者被随机分组。连续变量报告为mean±SD [median(IQR)]，分类变量报告为number（百分比）。报告风险比（HR）和优势比（ORs）及其95% CI。P<0.05为差异有统计学意义。使用生存分析模型调查放疗后听力保存情况（即随访时AAO-HNS评分为C或D的情况）。如果未发生听力损失，则在最后一次随访日期（治疗后36个月）进行审查。

变量选择是在以下预测因子上完成的：治疗（RS vs hRS），年龄（岁），耳蜗平均和最大受照剂量（RS分类为<4 Gy或≥4 Gy， hRS分类为< 7 Gy或≥7 Gy， <10 Gy或≥10 Gy），生物效应剂量（BEDα/β3），基线肿瘤体积（cm³，分类为Koos型1-2 级vs 3-4级），耳道内位置，表现（囊性vs非囊性），短暂肿胀（存在vs不存在），等剂量线，和基线AAO-HNS （A vs B）。分类变量采用对数秩检验，连续变量采用Cox比例风险模型进行变量选择。根据四分位数分类后考虑连续协变量，用Kaplan-Meier方法估计一些预测因子的生存曲线。在建立多变量Cox比例风险回归模型时，根据候选变量的病理生理相关性和在单变量分析中的重要性来考虑候选变量。通过对数-对数图目视检验和Schoenfeld残差比例-风险假设检验验证了危害的比例性。检验多变量模型中显著变量之间的相互作用。

肿瘤局部控制（作为无进展生存期（PFS），即进展性疾病vs稳定/部分/完全缓解）以与主要结局相同的方式进行研究。毒性（“至少一次AE”vs“无AE”）采用logistic回归模型进行研究。毒性的变量选择使用与主要结果相同的潜在预测因子的简单逻辑回归模型完成。P<0.2的变量被纳入多元逻辑回归模型。采用类似的统计设计，我们探索了治疗后36个月（与基线相比，排除耳蜗平均剂量和最大剂量的可能预测因素）瞬时肿胀的可能逻辑回归模型和纯音平均（PTA）的线性回归模型。采用R软件4.3.1(2023-06-16)进行统计分析。

结果

从2011年3月到2020年5月，108例患者符合我们的纳入/排除标准并入组研究。我们计划意向治疗分析。然而，8名入组患者根本没有被分析：4名入组不当，没有接受任何随访，2名撤回对进行数据分析的同意，2名在治疗后立即失去随访。最终分析包括100例病例（图1）。

图1。研究参与者流程图

根据随机分组，47例患者接受RS治疗，53例患者接受hRS治疗。临床和人口学特征总结于表1。特别是，根据AAO-HNS标准，48例患者的基线听力状况被评为A级，52例患者被评为B级。平均年龄55±11.6岁（中位54岁[IQR: 47-62]）。

在达到样本量目标和随访时间目标后，研究结束。

表1。总体样本的人口学、临床和治疗特征，按RS组和hRS组分层。数据以平均值±SD（中位数[IQR]）或数字（%）报告。缩写：RS，单次放射外科；hRS，大分割放射外科。*囊性形态定义为在治疗前MRI上出现一致的T2高信号和钆对比剂阴性囊肿/囊肿；囊肿和排除脑池的鉴别诊断通常是基于Flair图像.

治疗特点

单次放射外科治疗

47例患者接受RS治疗，除2例患者外，其余患者均接受处方剂量12 Gy，平均参考等剂量为81±2%(81%[80-82%])，平均肿瘤体积为1.931±1.688 cm³（1.403[0.649-2.582]）。其余两人接受了13Gy的剂量。平均新适形性指数（NCI）为1.28±0.18（1.24[1.19-1.35]）。

耳蜗平均受照剂量为4.5±2.6 (3.5 [2.7-6.1])Gy。耳蜗平均最大受照点剂量为7.1±3.2 (6.1 [4.9-9.9])Gy。

大分割（Hypo-fractionated）放射外科治疗

53例患者接受hRS治疗，剂量为18 Gy，分三次（连续三天），平均参考等剂量为81.5±1.7%(81%[80-82%])，平均肿瘤体积为1.711±1.646 cm³（1.341[0.66 -2.200]）。NCI平均值为1.28±0.11（1.25[1.19- 1.35]）。耳蜗平均受照剂量为7.5±3.0(7.0 [5.4-9.5])Gy。

耳蜗平均最大受照点剂量为11.6±3.6 (11.2 [9.3-14.1])Gy。

治疗后的结果

听觉功能

治疗方案（hRS vs RS）不影响听力保护（图2），估计HR为1.083 (95% CI 0.603-1.946)， P=0.789。治疗36个月后，55例（55%）患者的听力状态保持正常（21例为AAO-HNS a级，34例为AAO-HNS B级）。治疗后12个月和24个月的估计比率分别为75%和63%。基线听力状况(A类vs B类：HR = 5.135 (2.324-11.346)；P<0.0001)、年龄(作为连续变量：HR = 1.054 (1.023-1.086)；P=0.0006)，耳蜗平均剂量(分为高剂量和低剂量，以RS 4 Gy和hRS 7 Gy为阈值：HR = 2.067 (1.104-3.867)；P=0.0232)（见表2）在多变量Cox模型中显著预测听力保护。肿瘤体积、Koos分级、囊性表现、处方等剂量及短暂性肿胀的发生均不影响听力保存的结果。相关变量的选择详见补充资料（表S5）。

图2。36个月时听力保存状态的Kaplan-Meier曲线按治疗(A)、基线听力等级(B)和基于四分位数的年龄离散化(C)进行分层。每个时间间隔的随访人数（风险人数）和发生的事件数量显示在每个子图的x轴下方。

表2。36个月后听力损失的多变量分析结果。报告的风险比、z值和p值基于多变量Cox比例风险模型。根据Schoenfeld残差对比例风险假设进行检验(全局检验：chisquared=2.402，具有3个自由度；P = 0.49)。年龄、基线听力等级与耳蜗平均剂量之间的相互作用无统计学意义（P < 0.05）。*高剂量定义为RS治疗患者≥4 Gy， hRS治疗患者≥7 Gy。缩写：HR，风险比；CI，置信区间；Df，自由度

肿瘤的控制

放射外科后3年、5年和10年的总无进展生存期（PFS）分别为92.7±2.6% （95% CI, 87.7%-98.1%）、89.8±3.3% （95% CI, 83.5-96.5%）和89.8±3.3% （95% CI, 83.5-96.5%）。RS治疗组放射外科治疗后3年、5年和10年的PFS分别为95.7±2.9% （95% CI, 90.1-100%）、90.2±4.7% （95% CI, 81.4-100%）和90.2±4.7% （95% CI, 81.4-100%）。

放射外科治疗后3年、5年和10年的PFS分别为89.8±4.3% （95% CI, 81.7-98.8%）、89.8±4.3% （95% CI, 81.7-98.8%）和89.8±4.3% （95% CI, 81.7-98.8%）。图3显示了相关的Kaplan-Meier图。

图3。Kaplan Meier无进展生存（PFS）曲线按(A)治疗、(B) Koos分类和(C)囊性表现分层。每个时间间隔的随访人数（风险人数）和发生的事件数量显示在每个子图的x轴下方。

中位随访62个月后，局部控制率为92%（95%可信区间：84.8 ~ 96.5%）。具体来说，74例（74%）患者肿瘤表现出部分缓解，18例（18%）患者肿瘤稳定，8例（8%）患者肿瘤进展。8例PD患者中有4例接受了显微手术，3例仍在观察中，1例失访。评估的变量中没有显著预测肿瘤控制的变量（见表S6）。

在观察期间，32例患者（13例，19例）出现短暂性肿瘤肿胀。25例患者在第一次和第二次随访期间（放疗后12个月前）观察到短暂性肿胀；其余7例在治疗后第16 ~ 56个月出现短暂性肿胀。大多数患者（32例中有30例）短暂性肿胀持续时间不超过36个月；剩下的两个病例分别持续了42个月和65个月。最初肿胀后，25例肿瘤缩小，7例肿瘤稳定。

毒性

50例（50%）患者在治疗后出现至少一次不良事件（AE），大多数为轻度或中度（CTCAE 1-2级）。详细的毒性数据见表3。整个随访期间共发生71例不良事件。其中7例与治疗无关，被排除在分析之外。在其余64例事件中，RS组观察到30例RE（，hRS组观察到34例RE。根据临床和神经病学评估，在本分析时，我们观察到85%（44）个事件完全恢复，4%(2)个事件改善，11%(6)个事件无变化。

除2例患者外，所有患者均接受保守治疗；2例非梗阻性脑积水（CTCAE 3级AE）患者需要脑室-腹膜分流术。在12例出现与三叉神经相关症状的患者中，7例发生三叉神经痛（1例因原有三叉神经相关症状加重而发生，6例为新发），5例发生三叉神经感觉减退/异常。在三叉神经痛患者中，有3例在本分析时仍有症状（BPS 2-3b），而3例患者的感觉减退/感觉不良持续存在（BNS 2-3）（表3）。

表3。与治疗相关毒性及主要相关特征。缩写：RS，单次放射外科；hRS，大分割放射外科；CTCAE，不良事件通用术语标准；BNSm巴罗神经学研究所疼痛强度评分；F-up,随访。

未观察到面瘫。

两组间至少发生一起AE的患者比例无显著差异(RS: 23/47 (48.9%)；hRS: 26/53 (49.1%)；P = 0.990)。存在短暂性肿胀(OR 3.25 [95% CI, 1.35- 8.30]；P=0.01)。在多重logistic预测模型中与任何不良事件的发生显著相关（表S7和S8）：特别是，有短暂性肿胀的患者比没有短暂性肿胀的患者（39.71%,27/68）更容易发生至少一种不良事件（68.75%,22/32）。其他变量，包括治疗方案、肿瘤体积、Koos分级、囊性表现、治疗时年龄，均无差异（表S7）。

32例患者（RS 13, hRS 19）出现短暂性肿瘤肿胀。治疗组和其他变量均不能显著预测短暂性肿胀的发生（表S9）。与基线相比，我们观察到36个月时听觉功能更差（PTA值增加）。没有一个变量预测PTA差异（表S10）。

讨论：

近几十年来，基于目前文献报道的良好的局部控制、最小的侵袭性和对生活质量的积极影响，放射外科已成为中小型VS的替代主要治疗方法。目前的文献也描述了对听觉功能的积极影响；然而，由于大多数研究的证据水平较低，这些数据仍有待证实。

理论上，降低每次分割的剂量可能会限制关键结构损伤的风险，因此对耳蜗受照的总剂量进行分次可能在VS治疗中发挥作用。考虑到这一点，并对放射外科的积极作用充满信心，我们进行了这项随机前瞻性临床试验，以支持放射外科在听力保护方面的安全性的文献数据，并探讨相对于RS的hRS潜在优势。

然而，本研究未能证明在听力保护方面，hRS比RS有任何性能上的提高。它证实了治疗方案对VS患者的听力保护和肿瘤生长控制的积极影响。

根据我们的经验，RS和hRS后36个月的有效听力率为55%，这与最近的系统综述和荟萃分析报告的主要比率相似。基线听力状况（A级与B级相比）、治疗时的年龄和耳蜗平均剂量（分为高剂量或低剂量，RS为4 Gy， hRS为7 Gy为阈值）是仅有的显著预后因素。这些与听力结果的显著关联支持了大多数现有文献。在这个系列中，有时会超过推荐的耳蜗受照剂量以确保肿瘤覆盖。然而，报告的剂量是指整个耳蜗，而不是专门针对被认为功能最重要的耳蜗轴部分。这种差异可能导致了对实际暴露量的高估。这可以解释为什么尽管偶尔对耳蜗使用高剂量，但在听力保护方面的结果与文献报道的结果相当。

虽然该分析未能证明36个月时短暂性肿胀与听力损失之间的关系，但放射外科治疗后12个月听力功能丧失的患者比例很大，值得进一步研究。

我们还发现听力和肿瘤体积结果之间没有关联，在耳道内位置和囊性表现之间没有关联。放射外科治疗后局部控制的定义在不同的研究中有很大的不同。一些关注体积，一些关注二维测量，还有一些分析进行了功能评估，将疾病进展定义为需要进一步干预。在本研究中，局部控制是根据治疗前后的体积评估来定义的，并通过两次连续的MRI扫描来确定截断值为20%。

根据我们的方法，放射外科后3年、5年和10年的总体PFS分别为92.7%、89.8%和89.8%，在RS组和hRS组之间无显著差异。这些结果与文献一致，治疗后5年的总体PFS从89%到100%不等。

我们发现肿瘤控制、肿瘤体积和囊性表现之间没有关联。在随访期间，8例患者表现出体积进展的影像学证据；其中4例接受显微手术，3例面神经预后良好（HB 1-2）。在这方面，显微手术后保存面神经的结果似乎足够令人鼓舞，证实补救性手术是可能的，而且基本上是安全的。

在考虑包括显微手术在内的额外治疗之前，我们对所有患者进行了至少36个月的随访，使我们能够区分治疗引起的短暂性肿胀和实际疾病进展。当考虑到一过性膨胀率达到30%时，这是相关的，并且观察时间的减少可能导致不成比例的再次手术。

我们的研究结果证实了RS和hRS的安全性。几乎90%记录的不良反应在最后一次随访时已经解决或有所改善。此外，大多数事件是轻微的，自行消退，或只需要保守治疗。

只有3名患者出现严重的毒性，限制了日常生活的活动。2例非梗阻性脑积水采用脑室-腹膜分流术治疗，而第三例患者出现短暂性主观性眩晕和失衡。

与文献报道的极低发生率一致，没有观察到面瘫。

治疗对三叉神经功能的影响单独分析，因为它与VS病变密切相关，而不是单独治疗。在本分析时，只有3例患者出现三叉神经痛症状（BPS 2-3b）， 3例患者出现三叉神经痛症状（BNS 2）。该研究未能突出RS和hRS在肿瘤控制、一过性肿胀和毒性方面的差异。

研究局限性

该研究关于主要终点的一个可能的限制是纳入的患者数量相对较少。虽然分析的患者数量满足样本量计算，得到80%的幂，但这个计算是基于两个治疗组之间27%的差异，这是比较高的。该值是基于试验设计时可用的文献。事实上，少数关于hRS的研究所报道的听力保留率在74%至77%之间，而RS系列的平均率约为50%。选择这个百分比也是为了捕捉具有实际临床影响的差异，而不仅仅是统计差异。然而，我们的研究结果得到了支持，即两种治疗方案中保留听力的百分比似乎相同。

此外，由于严格的随访时间表，类似于V-Rex研究的报道，急性毒性可能被忽视。然而，在本分析时，90%的AE似乎被解决了。

最后，一个可能的限制可能与普遍性有关，事实上所有纳入的患者都是白种人；另一方面，他们代表了我国人口的大多数。

结论

据我们所知，这是第一个比较RS和hRS治疗散发性VS的随机临床试验，该研究未能证明在听力保护方面hRS优于RS。然而，两种治疗方案的安全性和有效性都得到了证实。对剂量对耳蜗和听力保护方面的结果有待作进一步研究；同时，该方向的治疗方案优化过程必须继续进行。

听力等级、治疗时的年龄和耳蜗受照的剂量是唯一重要的预后因素：未来的研究应调查放射外科对听力的真正长期影响，从而确定特定亚组的最佳治疗时机。

考虑到这种疾病的罕见性，必须考虑多中心和可能的国际设计。