作者：闵媛婷、吴华、刘曼舒

单位：宜昌市第二人民医院检验科

前言

血小板减少作为临床常见症状，其发生原因较多，包括血小板生成减少、破坏或消耗过多、分布异常。血小板输注作为治疗血小板减少患者的有效手段，多次输注后却未见血小板计数回升，可能为血小板输注无效。血小板无效输注（PTR）的诊断标准为：患者连续两次或多次接受足量剂量的随机供者来源的ABO血型相合的血小板输注后，未达到预期效果^[1-2]。其病因主要包括非免疫因素和免疫因素，其中非免疫因素占80%-90%，免疫因素占10%-20%。

案例资料

患者女，71岁，水果林中劳作后出现纳差、四肢乏力，头痛、恶心呕吐，发热，四肢抽搐3次，伴意识障碍，于10月09日转至我院急诊科。考虑恙虫病、感染性休克，予以抗感染、补液、纠酸、抗癫痫（丙戊酸钠）等对症治疗。入院时最高体温38.6℃，白细胞20.2*10^9/L(↑)，血小板31*10^9/L(↓)，APTT 52.5s(↑)，DD 68.15ug/mL(↑)，白介素-6 8135.64pg/mL(↑)。肌红蛋白：713.38ng/ mL(↑)，心肌肌钙蛋白：0.16ng/mL(↑)，予以环磷腺苷对症治疗。经过治疗后发热症状缓解，体温降至37℃以下，10月21日白介素-6降至2.58pg/mL，凝血四项指标恢复正常，DD偏高，白细胞、血小板计数轻度异常。10月21日后血小板、白细胞计数持续降低。10月30日白细胞计数：1.2*10^9/L（↓），血小板计数：17*10^9/L（↓），数次输注血小板治疗效果不佳。检测血小板抗体：阳性。暂停输血治疗。使用人粒细胞刺激因子注射液、注射用人白细胞介素11、注射用人粒细胞巨噬细胞刺激因子治疗效果不佳。10月31日TEG R值3.5min（↓）（见图1），提示患者机体处于高凝状态。

图1 TEG结果

查看该患者病例，该患者于10月09日开始使用丙戊酸钠、环磷腺苷，已使用半月余，停用丙戊酸钠、环磷腺苷，使用人粒细胞刺激因子注射液、注射用人白细胞介素11、注射用人粒细胞巨噬细胞刺激因子治疗后，复查血常规，白细胞计数：2.9*10^9/L（↓），血小板计数：94*10^9/L，较之前显著上升。以后患者均未再出现白细胞和血小板减少（见表1）。

表1 相关数据与治疗变化表

案例讨论

血小板输注无效（PTR）病因包括非免疫性因素和免疫性因素。该患者血小板抗体阳性，符合PTR的免疫性因素，但停止输注血小板后，血小板计数仍未回升，提示可能存在其他更主要的抑制因素。其中持续感染、血栓性疾病、药物、噬血细胞综合征、再生障碍性贫血均有可能导致患者血小板计数减少。

该患者因“感染性休克”入院，血小板计数极低，可能存在血小板生成减少、破坏或消耗过多、分布异常等原因。通过治疗，患者发热消退，炎症指标恢复到正常范围，血小板数量回升，提示患者感染症状缓解。之后血小板、白细胞持续下降，但IL-6未显著上升，暂排除感染。停用肝素后机体高凝状态仍存，DD偏高，TEG R值缩短，不排除机体处于高凝状态消耗血小板，但难以完全解释血小板和白细胞的同步降低，提示可能还存在其他因素降低血小板。患者发热症状缓解，浅表淋巴结无肿大，暂不考虑噬血细胞综合征。可先考虑药物导致血小板和白细胞同步降低。

表1的多种药物中，头孢类、丙戊酸钠均可能引起该患者血小板减少，环磷腺苷也可能存在血小板减少、粒细胞缺乏等副作用。停用舒普深、头孢他啶，血小板、白细胞计数未有效回升；停用丙戊酸钠、环磷腺苷，血小板、白细胞计数有效回升。这一“去激发”阳性反应提示该患者为药源性血小板减少症（DITP），即丙戊酸钠、环磷腺苷致血小板、白细胞同步降低。

丙戊酸钠是最常用且最有效的抗癫痫药物之一。在长期服用丙戊酸钠片的患者中，有5%～18%的患者会出现白细胞、红细胞及血小板数量低下，其中血小板降低最常见，且多见于女性和老年人^[3]。其可能机制为：①直接作用于骨髓造血微环境，抑制巨核细胞的增殖和分化，从而减少血小板的生成；影响白细胞的生成，导致白细胞计数减少；②通过抑制血小板膜上花生四烯酸级联反应，减少血栓素A2等聚集因子的合成，抑制血小板聚集；③通过修饰血小板膜和白细胞膜，引发自身免疫，导致机体免疫系统识别并清除血小板、白细胞，降低血小板、白细胞数量；④调节红细胞膜负性磷脂表达水平，降低血小板的活化程度^[4]。

环磷腺苷常用于治疗心脑血管疾病，部分患者在使用过程中出现血小板减少的副作用。环磷腺苷能影响血小板膜结构和功能，降低血小板和血管内皮细胞及其他血小板间的黏附功能；抑制血小板释放血小板活化因子，减少血小板的聚集；调节细胞内信号传导，从而抑制血小板的活化。同时使用丙戊酸钠和环磷腺苷, 可能进一步对患者的血小板产生抑制作用, 而导致血小板计数下降。

知识延伸

DITP不可忽略，其机制包括：药物破坏或抑制巨核细胞生成、机体免疫系统识别攻击药物结合的血小板；药物直接破坏血小板。以下药物可能导致血小板减少。

1.抗感染药物：抗生素类（青霉素类、头孢类、磺胺类、万古霉素等）；抗病毒药；抗真菌药。

2.解热镇痛抗炎药：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠等。

3.抗血小板药物：替罗非班、西洛他唑、氯吡格雷、阿司匹林等。

4.抗肿瘤药：环磷酰胺、甲氨喋呤、阿霉素、顺铂；利妥昔单抗等。

5.降血糖药：氯磺丙脲等。

6.精神及神经系统用药：丙戊酸钠、苯妥英钠、卡马西平等。

7.雌激素：乙烯雌酚等。

8.抗凝药：肝素。

9.利尿剂：呋塞米、氢氯噻嗪。

10.某些疫苗：百日咳、乙肝疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗等

11.抗结核药：利福平。

PTR，尤其是合并白细胞减少时，除考虑常见免疫与感染等因素外，必须详细回顾用药史，警惕丙戊酸钠等药物引起的骨髓抑制，及时识别并停用相关药物是逆转血象下降的关键。

DITP，白细胞和血小板减少通常可逆，停药或者减少用药剂量后可能恢复正常。因此，使用丙戊酸钠、环磷腺苷等药物期间，应密切监测血常规，及时发现药物相关不良反应，调整用药方案。

参考文献

[1]Schiffer CA, A.K.B.C and A.S.O.C. Oncology. Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol, 2001, 19(5):1519-38. 

[2]中华医学会血液学分会. 血小板无效输注诊断和治疗中国专家共识（2022年版）[J]. 中华血液学杂志,2022,43(11):897-902.

[3]BUOLI M,SERATIM,LINY,et al. The Risk of Thrombocytopenia During Valproic Acid Therapy:A Critical Summary of Available Clinical Data[J]. Drugs R D,2018,18(1):1.

[4]KUMAR R,VIDAURREJ,GEDELAS,et al. Valproic AcidInduced Coagulopathy[J]. Pediatr Neurol,2019(98):25.

审稿：赖冬

编辑：李素杰