功能性内镜鼻窦术后不同药物冲洗液疗效的系统评价与网状Meta分析

引言

慢性鼻-鼻窦炎（CRS）是一种病程超过12周的鼻腔鼻窦黏膜慢性炎症性疾病，其发病与鼻鼻窦口-鼻复合体解剖异常、纤毛功能障碍、微生物失衡、过敏反应及炎症介质积累等多因素相关，其中纤毛功能障碍是导致鼻腔鼻窦清洁功能受损的关键因素。局部冲洗治疗可通过清除痂皮、抑制细菌增殖、消除抗原及炎症介质来改善纤毛功能并减轻炎症反应。鼻腔冲洗已被广泛认可为CRS及功能性内镜鼻窦手术（FESS）后的基础治疗措施，但现行指南仅推荐术后生理盐水冲洗，未明确给出布地奈德等药物溶液的使用建议。多项研究表明，在冲洗液中添加布地奈德可增强疗效，但临床实践中冲洗液的选择仍存在争议：高渗盐水虽能减轻黏膜水肿并增强纤毛运动，却可能引发不适；透明质酸混合物被认为可改善术后鼻腔不适及黏膜预后，但证据不足；对于以2型炎症为主的CRS，术后持续3-6个月使用含倍他米松或布地奈德的冲洗液可有效控制病情，但也有研究显示各类溶液与生理盐水在症状评分或内镜评分上无显著差异。此前一项Meta分析探讨了FESS术后鼻腔冲洗的疗效，但纳入研究仅采用非冲洗给药方式（如激素缓释支架、鼻喷雾剂）进行直接比较，未进行不同药物间的间接比较。本研究采用网状Meta分析方法整合直接与间接证据，系统比较各类冲洗剂的疗效与安全性，为FESS术后冲洗方案的选择提供更全面的循证依据。

方法

纳入标准

研究设计为随机对照试验（RCT）；研究对象为年龄≥18岁的成人CRS患者，诊断符合《欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书（EPOS2012）》及2010年临床试验报告统一标准（CONSORT），不限种族与性别；干预措施为对照组接受生理盐水冲洗，试验组接受含类固醇、透明质酸钠、富矿物质盐水、聚维酮碘（PVP-I）、两性霉素B（AMB）的冲洗液，两组基线特征及常规治疗措施可比；结局指标包括主要结局（SNOT-22评分、Lund-Kennedy（LK）内镜评分）和/或次要结局（视觉模拟量表（VAS）评分、鼻黏膜纤毛转运时间、NOSE评分、嗅觉功能评分、SNOT-20评分、不良事件）。

排除标准

合并囊性纤维化（CF）或慢性阻塞性肺疾病（COPD）；年龄<18岁；动物研究；基线数据不完整且无法补充；妊娠或哺乳期女性；观察性研究、转载文章及无法获取全文的研究。

检索策略

本研究遵循《系统评价与Meta分析优先报告规范（PRISMA-NMA）》，并在Prospero平台注册（注册号：CRD42024586441）。检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library及Embase数据库，时间范围为建库至2024年10月。采用主题词与自由词结合的方式构建检索策略，并根据各数据库特点调整以保证全面性，同时手动检索纳入研究的参考文献列表进行补充。预设检索词包括“慢性鼻窦炎”“鼻内类固醇”“类固醇”“鼻腔给药”“鼻腔冲洗”“聚维酮碘”“局部抗生素”“局部抗真菌药”“麦卢卡蜂蜜”“木糖醇”“表面活性剂”“等渗盐水”。详细检索策略见补充文件1。

文献筛选与数据提取

两名研究者根据《Cochrane系统评价手册（6.0版）》独立使用ZETRO7软件筛选标题与摘要，排除无关及重复研究后获取全文进行详细评估。纳入研究经交叉核对，分歧通过讨论或由第三位研究者裁决解决。提取数据包括：人口学特征、诊断标准、随机化方法、分配隐藏、干预细节（药物类型、治疗周期）、临床疗效结局及各结局指标干预后变化值（终点值-基线值）的均数与标准差。

偏倚风险评估

两名研究者使用修订版Cochrane偏倚风险评估工具（ROB 2.0）独立评估纳入研究的偏倚风险。相较于Jadad量表、Detsky量表等工具，ROB 2.0（2019版）可详细评估分配隐藏、缺失结局数据、干预偏离、依从性及选择性报告等领域，其结构化框架减少了主观判断，更适合网状Meta分析的偏倚评估。未解决的分歧由第三位研究者裁决。

统计分析

使用Excel及EndNote软件管理数据，采用R软件（版本4.4.3）进行贝叶斯网状Meta分析。通过网状图可视化干预措施间的关系：节点代表干预措施，节点大小与相关研究总样本量成正比；边代表直接比较，边厚度反映直接比较研究的数量。采用卡方检验评估不一致性，效应量以均数差（MD）及95%置信区间（CI）表示。使用累积排序曲线下面积（SUCRA）评估各干预措施成为最优方案的概率，SUCRA值越高表明该干预措施为最优方案的可能性越大。

结果

文献筛选流程与结果

初检共获得1073条记录，EndNote软件去除473条重复文献，标题与摘要筛选排除325条，初步筛选出315条符合标准的记录，经全文评估最终18项RCT纳入网状Meta分析。1项研究因对照组/干预组与其他研究无重叠被排除，2项研究因缺乏基线数据被排除。详细流程见图1。

研究参与者基线特征

共纳入18项RCT，其中8项使用类固醇溶液冲洗，2项使用透明质酸钠溶液，1项使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）溶液，1项使用PVP-I溶液，1项使用木糖醇溶液，2项使用两性霉素B溶液，1项使用富矿物质盐水溶液，1项使用高渗盐水，1项联合使用高渗盐水与乳酸林格氏液。所有研究均以等渗盐水冲洗作为对照组。除1项为三臂设计外，其余均为双臂研究。共纳入1155例FESS术后CRS患者（试验组665例，对照组490例），各组基线特征可比（表1）。

偏倚风险评估结果

18项RCT中，4项评估为低偏倚风险，14项为“存在一些担忧”，1项因失访率>10%且随机序列生成方法不明确被评估为高偏倚风险。具体而言，6项试验采用非标准化随机化程序，5项存在干预偏离。各项分布比例见图2A和B。

网状Meta分析结果

SNOT-22评分

共纳入12项研究（对照组418例，试验组413例），比较6种冲洗液（等渗盐水、类固醇、PVP-I、两性霉素B、木糖醇、透明质酸钠）的疗效。因研究数量有限，采用随机效应模型扩大置信区间以保证结果稳健。结果显示，与等渗盐水（MD=-9.04，95%CI：-14.05至-4.02）和木糖醇溶液（MD=-18.94，95%CI：-33.79至-4.08）相比，类固醇溶液在改善症状方面疗效显著（SNOT-22评分降低更明显）（表2）。SUCRA排名为：类固醇（83%）>PVP-I（70%）>透明质酸钠（64%）>两性霉素B（51%）>等渗盐水（29%）>木糖醇（5%），提示类固醇溶液是改善FESS术后症状最可能的最优冲洗液（图3A）。

Lund-Kennedy内镜评分

共纳入16项研究（对照组661例，试验组616例），比较8种冲洗液（等渗盐水、类固醇、PVP-I、两性霉素B、富矿物质盐水、NAC、木糖醇、透明质酸钠）的疗效。结果显示，不同冲洗液对LK内镜评分的影响无统计学显著差异（补充文件1表3）。SUCRA排名见图3B（补充文件1）。

SNOT-20评分

3项研究采用SNOT-20量表评估症状，比较了生理盐水与电解质酸溶液、高渗盐水、乳酸林格氏液、NAC溶液的疗效。结果显示，与生理盐水（MD=-13.58，95%CI：-22.03至-5.13）和高渗盐水（MD=-9.06，95%CI：-17.48至-0.63）相比，乳酸林格氏液对症状的改善更显著，与电解质酸溶液及NAC溶液相比无统计学显著差异（表4）。SUCRA排名为：乳酸林格氏液（93%）>NAC溶液（62%）>高渗盐水（50%）>电解质酸溶液（28%）>生理盐水（17%）（图3C）。

NOSE评分

3项研究采用NOSE量表评估症状，比较了等渗盐水、透明质酸钠溶液、富矿物质盐水溶液、NAC溶液的疗效。结果显示，等渗盐水、NAC溶液及富矿物质盐水溶液均能显著降低NOSE评分，但组间无统计学显著差异（补充文件1表5）。

发表偏倚

SNOT-22及LK内镜评分的漏斗图分析显示分布相对对称。NS vs S组部分数据点位于漏斗图外，归因于研究样本量差异：Mamta Kothiwala的研究样本量较大，而Shashidhar S（2024）的研究样本量较小（补充文件1图4A、B）。

讨论

本网状Meta分析纳入18项RCT共1155例患者，比较了FESS术后10种冲洗液（9种含药溶液+等渗盐水）的疗效。结果显示，降低SNOT-22评分方面，类固醇溶液优于木糖醇溶液及生理盐水，且最可能为最优干预措施；降低SNOT-20评分方面，乳酸林格氏液优于高渗盐水及生理盐水，亦最可能为最优干预措施；各溶液与生理盐水在降低LK内镜评分及NOSE评分方面未观察到统计学显著差异。

排除标准中，Lee等因数据不足被排除，其研究提示蜂蜜溶液与生理盐水在改善培养阴性率、内镜结局及生活质量方面无差异，但蜂蜜在无全身抗生素/类固醇的情况下可实现更高的培养阴性率；Farag A等比较高渗盐水与婴儿洗发水，发现高渗盐水更有效，而婴儿洗发水更易引起不适；Khan Z M等认为高渗盐水优于等渗盐水，但本研究未发现两者SNOT-20评分存在差异，与EPOS 2020观点一致，指南亦指出高渗盐水及婴儿洗发水较生理盐水更易引起不适。

SNOT-22是评估CRS症状严重程度的经验证的患者报告结局指标，其基线评分对FESS术后结局具有预测价值；LK内镜评分是评估术后黏膜恢复的关键客观指标，CRS诊断需结合临床症状、鼻内镜及影像学表现。鉴于术后影像学评分数据有限，本研究将SNOT-22及LK内镜评分列为主要结局指标。尽管SNOT-22较SNOT-20及NOSE量表更全面且对治疗反应更敏感，但部分纳入研究仅评估后两者，故将其列为次要结局指标。

不良事件作为次要结局指标，但因报告数据有限未能完成分析。18项研究中仅2项报告不良事件：Rong-San Jiang等报道1例使用两性霉素B溶液冲洗后出现恶心；Ludovic de Gabory等及其他类固醇溶液相关研究显示眼压（IOP）无显著变化，对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴无不良影响。其余研究未报告不良反应，未发现严重不良事件，提示冲洗液安全性良好。

鼻内皮质类固醇（INCS）是CRS的一线治疗药物。鼻腔冲洗常用高容量低压冲洗或低容量高压喷雾两种方式，前者更易使冲洗液进入鼻窦，但两种方法疗效差异的证据不足。本研究中，类固醇混悬液、PVP-I溶液、乳酸林格氏液及部分透明质酸钠溶液主要采用高容量低压冲洗（50-120 mL盐水+0.5-1 mg药物/鼻腔），而透明质酸钠溶液（9 mg+2 mL盐水）及两性霉素B溶液采用低容量高压喷雾。Oveis Pourmehran等证明雾化给药（0.5 mg药物+4.5 mL盐水）较瓶式冲洗（0.5 mg药物+120 mL盐水）可获得更高的药物递送效率，薄液层可提高效率，过厚液层则会降低效率。透明质酸钠可稳定黏膜屏障、润滑黏膜、调节水稳态并具有抗炎及促进黏膜修复作用，但本研究中类固醇混悬液主要采用高容量低压给药，过厚的液层可能损害递送效率，这可能是LK内镜评分未显示出显著优势的主要原因。

本研究存在以下局限性：首先，各研究治疗周期（4-48周）及鼻腔冲洗器存在差异，可能影响疗效评估的一致性；其次，部分潜在有效药物（如针对合并过敏反应的CRS患者的二氧化硫溶液）因研究限制被排除；第三，部分药物对比研究数量不足（如仅1项研究支持乳酸林格氏液与高渗盐水的比较），导致效应量估计可靠性较低；第四，缺乏类固醇溶液与乳酸林格氏液的直接比较数据，无法明确判断优劣。Boek的研究提示，合并哮喘或CF的CRS患者更适合等渗鼻腔溶液（如乳酸林格氏液），因其可影响纤毛摆动频率（CBF），而生理盐水中不存在此作用。此外，乳酸林格氏液通过物理作用（清洁、湿润）促进恢复，而类固醇溶液通过物理冲洗联合抗炎作用发挥疗效，理论上后者可能更具优势，但需直接比较研究验证。

结论

综上，本研究表明类固醇溶液应作为FESS术后冲洗剂的首选。未来研究应加强类固醇溶液与乳酸林格氏液的直接比较，并规范临床常用鼻腔冲洗器的冲洗方法，以得出更全面的循证结论。