*仅供医学专业人士阅读参考

各种新药“百家争鸣”。

编者按

医学界传媒联合4大顶级皮肤科科室，邀请17个皮肤领域大咖，聚焦8个皮肤重点领域，举行2021年度皮肤病学盘点会议。在此撷取会议精要，以飨读者。

2001年，《皮肤性病学》第五版将银屑病定义为“一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，基本损害为红色丘疹或斑块上覆盖有多层白色鳞屑” （图1） 。

图1《皮肤性病学》第五版银屑病插图

时隔20年，《皮肤性病学》第九版在2021年将银屑病定义更新为“一种遗传和环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病”。

上述新、旧定义的差别提示，近20年来，人们对银屑病有了由“表”及“里”更深入的了解，不仅对银屑病临床表现的认知更加全面，对其病因的探索也有了不少的成果。

来自安徽医科大学皮肤病研究所的张学军教授是《皮肤性病学》教材的主编，对银屑病发病机制及药物治疗有着独到、深刻的认识。医学界特邀请张学军教授莅临皮肤频道年终盘点，将2021年银屑病的诊疗进展总结如下。

由“表”及“里”——易感基因的探索之路

20年前，流行病学调查显示银屑病具有遗传倾向，遗传学研究仅定位6p、17q、4g、1q、3q、19p等6个位点。但至今尚未找到银屑病的易感基因或致病基因。

张学军团队在2002年所进行的一项银屑病遗传学调查纳入1043例寻常型银屑病患者 （均为汉族人） ，发现有家族史的患者比例高达31.26%，其中一级亲属的遗传度为67%，二级亲属的遗传度为47%[1]。

研究还发现，银屑病属于多基因遗传模式。在NCBI网站的基因数据库中，银屑病基因连锁分析结果在染色体模式图上码得整整齐齐 （图2） 。其中，PSORS1和PSORS9是张学军团队通过连锁分析定位出的两个中国人群银屑病易感区域[2]。

图2银屑病连锁分析研究结果

张学军教授介绍道，寻找疾病易感基因的传统方法是全基因组连锁分析结合候选基因关联分析。2007年，张学军团队运用该方法在PSORS9区域中找到了白介素 （IL） -15基因这一银屑病候选基因，在精细定位后对IL-15基因进行测序和关联分析，最终确认IL-15基因是银屑病易感基因，并证明IL-15可激活免疫信号通路Th17参与银屑病发病[3]。

此后，我国研究人员一直未曾停下过寻找银屑病遗传基因的脚步。

2009年，中国人群首个全基因组关联分析 （GWAS） 研究，首次发现位于染色体1q21上的LCE基因簇与银屑病易感性显著关联。2010年，银屑病GWAS研究发现了ERAP1等6个新的易感基因。

2014年，研究者利用靶向测序技术在全基因组外显子区域发现了7个编码单核苷酸变异位点。2015年，外显子组芯片关联性研究发现了C1orf141等15个新的银屑病易感基因和位于其上的16个新的编码变异。

在世界范围内，研究者一致认为银屑病具有很强遗传易感性，迄今为止发现人类基因组中共有80多个银屑病易感基因（图3）。

图3银屑病易感基因

有的放矢——治疗靶点的确定

遗传学的发展为寻找疾病病因提供了更为便捷、准确的方法，这对于发现更为有效的疾病治疗手段有重要意义。例如，近几年蓬勃发展的生物制剂就是针对常见疾病的易感位点靶点设计而成，通过阻断常见疾病的重要通路，以达到治疗效果。因此，部分银屑病易感基因可能成为生物制剂的潜在靶点。

国际银屑病协会副主席James T.Elder教授曾针对张学军团队的研究发表评述：张学军的研究发现IL-15与银屑病之间的存在显著遗传关联，可以通过T细胞来刺激IL-17的表达，产生IL-17，针对IL-17的生物制剂可能治疗银屑病，也提出了Th17细胞的上游因子IL-23治疗银屑病的依据。

在年终盘点上，张学军教授回顾银屑病生物制剂的发展史，汇总了推动银屑病治疗的“大事件” （图4） 。早在1975年，肿瘤坏死因子（TNF）就已经被发现参与银屑病发病过程。1989年，首次发现IL家族（IL-12） 与银屑病发病有关；随后IL-23、IL-17A相继被发现。2012年，IL-17A抑制剂理念形成，4年后在国外上市。直到2021年，银屑病生物制剂才首次被纳入中国医保。

图4银屑病生物制剂的发展史

春华秋实——银屑病的转化医学

张学军教授表示，2021年是药物治疗新时代，各种新药“百家争鸣”：

依那西普：2006年在我国上市，是中国第一个上市的TNF-α拮抗剂 （医保乙类） ；

英夫利西单抗：2007年正式在我国上市，用于银屑病系统治疗 （门诊定点药店及住院特药报销） ；

阿达木单抗：2010年获批在我国上市，可用于斑块状银屑病 （医保乙类） ；

司库奇尤单抗：2019年在我国上市，批准用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病成年患者 （医保乙类） ；

乌司奴单抗：2017年在我国获批，2019年上市用于治疗成年中重度斑块状银屑病患者 （现正式纳入了新版国家医保目录） ；

古塞奇尤单抗：2019年在我国获批上市，用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者；

依奇珠单抗：2019年在我国获批用于治疗中到重度斑块型银屑病 （现正式纳入了新版国家医保目录） 。

除上述生物制剂外，IL-23抑制剂和IL-17A/IL-17F抑制剂也在持续研发中。

2014年一篇发表于Nature子刊的研究显示，中国与欧美银屑病基因组变异研究团队均发现IL-23通路 （包括IL-12，IL-23和IL-17等） 参与银屑病发病。目前IL-23 （P19） 抑制剂Risankizumab、Tildrakizumab均已被美国FDA、欧盟EMA、加拿大、日本批准用于治疗斑块型银屑病。

2020年，IL-17A/IL-17F抑制剂Bimekizumab治疗中、重度斑块型银屑病的III期试验完成。

张学军教授还提到，小分子靶向药物是银屑病治疗药物的发展新方向，如JAK抑制剂 （JAK1/3抑制剂托法替尼和JAK1抑制剂Upadacitinib） 和磷酸二酯酶4 （PDE-4） 抑制剂 （阿普米司特） 等。

最后，张学军教授将银屑病的治疗原则总结成一句话：“局部治疗最首选，联合用药长期维持。”治疗银屑病，要先做到快速有效地缓解病情，而后注重安全地维持长期疗效。

总结：

银屑病具有很强遗传易感性，迄今为止在人类基因组已发现80个以上的银屑病易感基因，而部分易感基因可能成为银屑病新兴治疗药物——生物制剂的潜在靶点。 截止到2021年，TNF-α抑制剂和IL家族抑制剂已陆续在我国上市并获批治疗银屑病，各种新药“百家争鸣”。 我们期待IL-23抑制剂、IL-17A/IL-17F抑制剂和小分子靶向药物在未来的临床应用。

参考文献：

[1]Int J Dermatol.2002 Oct;41(10):663-9.

[2]Zhang XJ et al:I Invest Dermatol.2002,119(6):1361-6

[3]Zhang XJ et al:J Invest Dermatol.2007,127:2544-51

专家简介

张学军教授

安徽医科大学皮肤病研究所

（第一附属医院）二级教授

复旦大学皮肤病研究所

（华山医院）所长（兼职）

中华医学会皮肤性病学学会名誉主委

国际银屑病协会（IPC）执行委员

中华医学会皮肤性病学分会

银屑病学组组长兼首席专家

全球银屑病监测（GPA）亚太地区协调员

国家本科规划教材和住院医师培训教材

《皮肤性病学》主编

中国第二届“国家名医—国之大医”得主

助理微信：zxjjszl123

本文首发：医学界皮肤频道

本文作者：小码达

责任编辑：风禾

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