临床试验是评估医疗器械安全性和有效性的重要手段，尤其对于无源植入医疗器械而言，这一过程显得尤为关键。 无源植入器械直接与人体组织接触，并可能长期存在于体内，因此其临床试验的设计必须格外谨慎。 相比其他试验，器械研发过程中的临床试验不仅耗时较长，而且成本较高。 因此，如何合理设计临床试验成为器械研发过程中至关重要的一环。

本文结合了2024年9月27日CMDE发布的《无源植入医疗器械临床试验设计类型推荐意见》，探讨无源植入医疗器械的临床试验设计问题，并为相关领域的研究人员和从业者提供一些参考，业务咨询周工136-3232-1689。

第一部分：无源植入医疗器械临床试验设计推荐类型

2024年9月27日，CMDE发布了《无源植入医疗器械临床试验设计类型推荐意见》。 由下图可以看出大多是采用随机对照设计,少部分是可考虑单组设计。

1. 什么情况下考虑采用单组设计？

单组目标值设计通常适用于具有一定成熟度且适用范围有限的医疗器械产品。在以下两种情形下，可以考虑采用单组目标值设计：试验器械技术成熟，且对适用疾病有深刻了解

这种情况适用于技术较为成熟的医疗器械，且对其治疗的疾病有充分的认识。例如，CT影像肺炎分诊软件、术中膜式氧合器、治疗房颤的射频消融导管等。尽管这些产品属于高风险类别，但相关治疗方法已被广泛认可。此时，临床实验的主要目的是确认不同制造商的产品在临床使用和安全性方面的差异。

在设置对照组时存在客观困难

这种情况较为少见，通常出现在以下两种情况：

• 试验器械与现有治疗方法之间的风险和收益差异较大，设置对照组在伦理上不可行。
• 现有治疗方法由于某些客观条件的限制，无法作为有效的对照组使用。

单组目标值设计无法用于证明等效、非劣效或优效，仅能证明产品是否符合预设的标准。目标值是行业内公认的最低标准，通常包括客观性标准和性能目标。客观性标准具有广泛认可性，而性能目标的共识相对较弱。

2. 如何进行单组设计？

在临床实验设计中，单组设计通过将实验结果与已知的临床数据进行对比来评估产品的安全性和有效性。这种设计没有对照组，而是通过与行业内公认的最低标准（目标值）进行比较，来评价产品的性能。然而，单组设计有一定固有的缺陷，如非同期对照可能导致的偏差，或在选择、测量和评价过程中可能出现的偏移。因此，单组设计应谨慎选择。

单组设计主要有两种形式：

与历史数据比较

这种设计在实际操作中较为少见。它要求获得受试者的基线数据，并证明试验组与历史对照组之间的可比性。虽然这种设计较为复杂且证据强度较弱，但它可以为产品的安全性和有效性提供一些支持。然而，基于历史数据的单组设计无法提供等效、非劣效或优效的结论。

与目标值比较

与目标值比较的单组设计则更为常见。这种设计要求在实验开始之前明确指定主要评价指标和临床意义的目标值，目标值通常包含靶值和单侧置信区间的界限。实验结果将与目标值进行比较，以确定产品是否达到安全性和有效性的最低标准。然而，单组设计无法证明产品与其他治疗方法的相对效益，不能得出等效、非劣效或优效的结论。

在实际应用中，单组设计特别适用于高风险产品或新产品领域。对于那些技术较为成熟且已对目标疾病有深入了解的产品，但不同制造商之间可能存在差异时，可以考虑采用单组设计。此外，当客观上无法设置对照组时，单组设计也可作为一种可行的选择。然而，单组设计的证据水平较低，因此对实验结果的解释需要结合产品上市前的安全性和有效性评估要求，进行全面的综合判断。

综上所述，单组设计在临床实验中具有一定的应用价值，但需要根据具体的产品特点和实验目的来谨慎选择。在实施时，需特别关注目标值的设定、受试者人群的界定以及主要评价指标的选择等问题，以确保实验结果的科学性和有效性。

3. 什么情况下考虑采用随机对照设计？

随机对照设计是最高级别的科学证据。通过随机化分组，可以平衡实验组和对照组之间的潜在影响因素，从而确保二者之间的差异仅源于实验器械。这种设计方法能够帮助我们建立器械与实验结果之间的因果关系，得出可靠结论。

随机化分组是临床实验设计的基本原则，确保每个受试者都有均等机会被分配到实验组或对照组。随机化有助于消除选择偏差，使实验组和对照组之间的差异仅限于实验器械本身。随机化分组比例通常为1:1，但也可以是2:1或3:1等。需要注意的是，在2:1或3:1的设计中，对照组的样本量不宜过小，否则实验结果可能会受偶然性因素影响，导致结果不稳定或不具代表性。

在进行随机对照实验时，我们需要注意以下几点：

• 盲法设计：盲法是指研究者、评价者和受试者均不知道分组信息，以避免选择偏差和评价偏差的产生。
• 统计学意义与样本量估算：统计学是设计和分析临床实验的核心工具。即使实验规模较大，样本选择仍需要通过统计推断来评估产品在预期人群中的效果和效益。因此，适当的样本量计算和统计推断对于确保研究结果的可靠性至关重要。

在临床实验中，随机对照设计能够提供最强的证据支持，因此它是评价医疗器械和治疗方法的黄金标准。合理的样本量和恰当的随机化方法是确保实验结果科学性和可信度的关键。

在临床实验设计中，单组设计和随机对照设计各有其适用场景。单组设计适用于产品相对成熟、且难以设置对照组的情形，主要用于确认产品是否达到行业认可的最低标准。随机对照设计则为最具科学性和可信度的设计方式，适用于需要强有力证据支持的高风险医疗器械产品。每种设计方法都需要根据具体情况谨慎选择，确保实验结果的可靠性和有效性。

第二部分：临床试验设计的常见问题

1.临床试验设计的类型

临床试验的基本设计类型主要包括对照设计和单组设计。其中，对照设计又可细分为平行对照设计、配对对照设计和交叉设计。这些设计类型需要遵循随机对照和盲法原则，以提供高质量的临床证据，支持对产品的风险和收益进行分析。相比之下，单组设计存在一定的局限性，尽管能够减少对照组样本的需求，但在高风险产品或新产品领域，它可能无法提供足够的临床证据。

在选择具体的试验设计类型之前，我们应首先回顾临床评价领域的改革及其进展。自2017年起，临床评价改革逐步推进，并在2021年通过了相关监督管理条例和指导原则的更新，明确了临床评价的要求。根据统计，自2019年起，医疗器械领域的临床试验占比稳定在8%-9%，显著低于2016年改革前的20%。这意味着，目前只有约8%的产品需要进行临床试验以验证其安全性和有效性，且这些产品大多数属于高风险或新产品。在这种背景下，单组设计的使用需要更加谨慎。过去约12%的产品可通过同品种的路径确认其安全有效性，临床试验主要作为上市前证据的补充。但如今，临床试验成为8%产品确认安全性和有效性的核心手段。如果继续采用单组设计，可能无法提供足够的临床证据来支持这些产品的上市。

因此，选择单组设计时，需要充分考虑其局限性，因为它只能提供有限的临床证据。在当前高风险产品和新产品不断增长的环境下，我们应该特别谨慎选择单组实验设计。

2.与目标值比较的单组设计能否确认申报产品的等效性、非劣效性或优效性？

单组设计的临床试验由于没有设置对照组，因此不能直接确认试验产品与已上市产品或现有治疗方法的等效性、非劣效性或优效性。它只能证明试验产品的有效性和安全性达到了专业领域内公认的最低标准。

以药物球囊为例，即便收集了该领域公认的最低标准数据，并通过文献汇总分析，得出的结论也不能证明新产品优于裸球。因此，单组设计只能用于评价产品的安全性和有效性，并无法证明其优效性。

另外，单组目标值设计是一种特殊的单组实验设计类型。其设计要求在实验开始前，预先设定具有临床意义的主要评价指标和目标值，目标值应包括靶值和单侧置信区间的界限。通过将实验结果与预设目标值进行比较，可以评估产品的安全性和有效性。

然而，在实际操作中，可能会出现预设目标值无法达成的情况。如果目标值过于严苛，可以考虑适当降低目标值，并参考境外已上市产品的数据进行修正。但这两种情形可能无法完全符合单组目标值设计的原则。

3. 平行对照设计的对照分类及阳性对照的选择

常见的对照类型有阳性对照和安慰对照。其中，阳性对照分为以下两类：

• 治疗类产品：优先选择那些疗效和安全性已被临床验证的已上市同类产品；若因特殊原因无法使用已上市同类产品，则可以选择尽可能相似的产品作为阳性对照。如果无法找到合适的相似产品，也可以选择标准治疗方法作为对照。
• 诊断类产品：阳性对照可以是已上市同类产品或公认的诊断金标准。

在选择对照时，需要综合考虑多个因素，包括产品的设计特征、临床前研究的结果、实验的目标、以及风险收益分析等，确保所选的对照产品与试验器械在临床特性上具有可比性，从而确保实验结果的可靠性。

4. 何时选择安慰对照？

在试验器械尚无相同或相似的已上市产品，或缺乏相应的标准治疗方法时，且试验器械可能存在安慰效应，设计时应考虑使用安慰对照。此时，应特别关注伦理学问题，确保设计符合伦理要求。

当已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计应根据具体情况，考虑使用标准治疗方法对照或安慰对照。这种情况下，选择对照产品需要有充分的理论依据。

简而言之，安慰对照通常适用于以下两种情况：

• 没有与试验产品相同或相似的产品，甚至缺乏相应的标准治疗方法；
• 已上市产品的疗效尚存争议，此时可以考虑使用安慰剂或标准治疗方法作为对照。

常见的安慰对照类型包括假处理、假手术等。

5. 在平行对照试验中，合理理由不能使用已上市同类产品时，是否可以选择相似产品？

如果在开展平行对照临床试验时，由于合理原因不能选择已上市同类产品作为对照，可以综合考虑以下因素，选择一个相似产品作为对照：

• 产品的设计特征；
• 临床前研究的结果；
• 风险与收益分析；
• 临床试验的目的；
• 评价指标的设定和随访时间等。

在这种情况下，选择的对照产品应该是疗效和安全性已经得到临床认可，且其适用范围与试验器械相同，并且在临床试验设定的评价指标上能够与试验器械进行有效比较的已上市产品。

6. 如何确定临床试验的入选标准和排除标准？如何界定适用人群（适用范围、适应证、禁忌证）？

临床试验的主要目的是通过样本推断总体，依据抽样统计原则，确保试验结果具有广泛的适用性。入选标准的制定旨在确保受试人群具有代表性，而排除标准则用于排除那些可能影响试验结果的因素，从而保证因果推断的准确性。

• 入选标准：入选标准应考虑产品的适应症、疾病分型、疾病的严重程度、使用部位、受试者的年龄等因素，以确保试验结果具有广泛的代表性。
• 排除标准：排除标准应排除那些可能影响实验结果的混杂因素，从而提高试验人群的同质性。同质性越好，统计推断的准确性越高。

试验完成后，我们会基于受试人群的数据，推测适用的总体人群（即预期使用人群），并确定产品的适用范围、适应证和禁忌证。

7. 如何确定评价指标和随访时间？

临床试验的评价指标用于评估实验结果，主要包括有效性和安全性。这些指标的定义应与试验目的紧密相关，并随着随访时间的增加而变化。例如，成功率可能在6个月或12个月后有所不同。

在设计临床试验方案时，应明确各项评价指标的定义、测量方法、时间点和类型（定量或定性）。主要评价指标应直接反映器械的疗效和安全性，而次要评价指标则是辅助性的，帮助支持主要指标的分析。

另外，复合指标和替代指标也是常用的评价工具：

• 复合指标由多个指标构成，如肿瘤治疗中的无进展生存期；
• 替代指标用于在无法直接测量原始指标时进行替代。

最终，评价指标的选择和随访时间的设定应根据临床试验的具体目标和设计进行充分论证，并确保能够清晰反映试验器械的真实效应。

在临床试验的设计过程中，我们常常需要考虑多个评价指标的使用。例如，在研究药物球囊治疗下肢动脉硬化闭塞性疾病时，成功率和血管通畅性是关键的主要评价指标。此外，考虑到紫杉醇药物的应用，我们还需要关注其可能带来的心血管风险。

在进行临床试验时，我们应特别注意以下几个方面：

• 充分了解并选择合适的评价指标：选择的评价指标必须能够科学反映治疗效果和患者的临床需求。
• 确保评价指标的可重复性和客观性：所选指标应具有较高的可靠性，能够在不同的试验环境和不同的操作人员之间保持一致。
• 根据主要评价指标进行样本量估算：在确定样本量时，需要根据主要评价指标的假设效应大小来进行估算。通常，显著性水平（α）设置为双侧0.05，功效（β）一般设定为80%或90%（即β=20%）。
• 关注失访率和中心效应：在试验过程中，应特别注意样本的失访情况以及不同试验中心之间可能存在的效应差异，确保数据的代表性和可靠性。

针对不同类型的产品，临床试验的评价指标应具体问题具体分析。如果我们所研究的产品是国外引进的，或者在国外已有类似产品，可以通过ClinicalTrials.gov等网站查询相关的临床试验方案。在查询时需要注意查看方案的最新版本。同时，还可以访问FDA官网，了解相关产品的注册信息，特别是注册时附带的临床试验设计和结果总结。

此外，临床文献也是获取相关信息的重要途径，但在此过程中要特别注意查看国内是否有相应的诊疗指南或专家共识，确保方案的评价标准与国内医疗标准的一致性。这一点尤为重要，因为审评部门非常关注不同国家或地区在临床试验中的标准一致性问题。

我们将持续关注行业动态和技术发展，不断创新和完善服务体系，为推动我国医疗器械行业的进步和发展贡献自己的力量。