引用本文：李国威，潘剑，石莉，等.复合透明质酸钠可塑型骨修复材料及天然生物膜用于牙槽骨缺损修复的临床效果研究[J]. 中国实用口腔科杂志，2022，15（6）：652-657. DOI：10.19538/j.kq.2022.06.004.
薛洋，副教授、副主任医师、硕士研究生导师。现任第四军医大学口腔医院口腔外科副主任。兼任中华口腔医学会牙及牙槽外科专业委员会常务委员兼学术秘书、口腔医学教育专业委员会青年委员，陕西省口腔医学会口腔颌面外科专业委员会常务委员。主持国家自然科学基金项目1项，发表学术论文30篇，其中以第一/通信作者发表SCI收录论文14篇。副主编/译专著3部、参编/译专著6部。陕西省优秀博士学位论文获得者。全国口腔青年教师授课技能展示“技能超群之最具人气教师”、陕西省“住院医师规范化培训优秀带教老师”、邱蔚六口腔颌面外科发展基金“希望奖”获得者。获陕西省科学技术奖一等奖、二等奖各1项，陕西省教学成果奖一等奖1项。
摘要：目的 研究复合透明质酸钠的可塑型骨修复材料及天然生物膜用于牙槽骨缺损修复的临床有效性和安全性。方法 收集2017-08-25至2018-09-29就诊于四川大学华西口腔医院、南京医科大学附属口腔医院、湖北省十堰市太和医院、武汉大学口腔医院、浙江大学医学院附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中国医科大学附属口腔医院、第四军医大学口腔医院8家临床研究机构的单颗牙齿拔除且需进行植骨术患者294例。采用随机、开放、阳性对照、多中心临床研究设计，将患者随机分为研究组（143例）和对照组（151例），分别使用傲塑®骨填充材料+傲塑®可吸收生物膜和Bio-Oss®Collagen骨填充材料+Bio-Gide®可吸收生物膜。2组主要疗效评价指标为术后第（180 ± 7）天的影像学评价并计算治疗有效率；次要疗效评价指标为术后第（12 ± 2）天生物膜破损、骨填充材料外漏及手术切口愈合情况和术后第（180 ± 7）天排异反应及骨感染征象情况；安全性评价指标为与研究药物肯定或可能相关的不良反应发生率。结果 研究组与对照组治疗有效率分别为90.91%、90.07%，2组主要疗效评价等级分布比较，差异无统计学意义（χ2 = 1.101，P = 0.294）。2组各项次要疗效评价指标比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。研究组有2例（1.40%）发生与研究材料肯定或可能有关的不良反应，对照组有2例（1.32%），2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.999）。结论 国产复合透明质酸钠的可塑型骨修复材料和天然生物膜（傲塑®）用于牙槽骨修复的临床效果良好，值得临床推广应用。
关键词：透明质酸钠；骨修复材料；牙槽外科；骨缺损修复
随着人们对生活质量要求的日益提高，种植修复逐渐成为修复牙缺失的主要方式，其能为义齿提供较理想的支撑和固位，恢复咀嚼功能，而且具有美观、舒适、不伤害邻牙等优点，越来越被广大患者所接受。种植体的植入需要有足够的骨量保证其初期稳定性，牙槽嵴骨量不足会直接影响种植效果［1-2］。拔牙术后牙槽窝的自然愈合过程伴随着牙槽骨的吸收，外伤、牙周炎等原因拔牙的患者其牙槽骨缺损更加严重［3］。因此，拔牙后牙槽骨的保存与重建尤为重要。拔牙后在牙槽窝内充填植骨材料，并结合使用生物屏障膜是牙槽骨保存及缺损重建的有效方法［4-5］。目前临床常使用的人工骨修复材料以Bio-Oss®骨粉及Bio-Gide®可吸收生物膜（Geistlich公司，瑞士）为主，但骨粉产品在临床应用时操作不方便，易被血液冲散，在骨粉产品基础上升级的Bio-Oss®Collagen骨块产品价格昂贵，加重了患者经济负担，限制了国内引导骨再生技术的应用。因此，本研究分析国产骨块修复产品（复合透明质酸钠可塑型骨修复材料）及生物屏障膜在引导骨再生中的性能表现，探究其是否可以替代进口产品，以加速国产技术发展。
1. 1 研究对象 收集2017-08-25至2018-09-29就诊于四川大学华西口腔医院、南京医科大学附属口腔医院、湖北省十堰市太和医院、武汉大学口腔医院、浙江大学医学院附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中国医科大学附属口腔医院、第四军医大学口腔医院8家临床研究机构符合以下纳入与排除标准的患者294例，其中男125例，女169例；年龄18 ~ 65岁，平均（42.8 ± 6.9）岁。本研究通过了这8家临床研究机构医学伦理委员会批准，所有患者均签署了知情同意书。
纳入标准：①患者年龄为18 ~ 65岁；②有邻牙做参照的单颗牙齿拔除且需要进行植骨术；③牙槽骨骨壁存在骨缺损，且骨缺损最大的骨壁垂直高度≥ 5 mm；④患者自愿参加本研究，并签署知情同意书，且能够配合临床随访。排除标准：①本研究开始前3个月内曾参加过其他临床试验；②侵袭性、恶性骨肿瘤所致的各种骨缺损；③近3个月内曾接受可能影响或促进骨代谢药物治疗的患者；④活动性感染性病变、代谢性骨病活动期产生的各种骨缺损；⑤严重心、肝、肾功能不全者［心功能≥Ⅱ级，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）大于正常值上限的2倍，血清肌酐大于正常值上限］；⑥糖尿病患者控制不佳者（经药物控制空腹血糖仍≥ 8.0 mmol/L）；⑦精神异常、无行为自主能力；⑧过敏性体质患者；⑨孕妇或哺乳期及半年内有怀孕计划者；⑩各种能够导致术区口腔影像检查伪影者，如金属义齿、烤瓷牙等；⑪医生判断不能参与研究的其他情况。
1. 2. 1 研究设计与分组 采用多中心、随机、开放、阳性对照临床研究设计。通过中央随机系统将所有患者分为研究组和对照组。研究组患者143例，其中男60例，女83例，平均年龄（44.1 ± 6.5）岁；使用复合透明质酸钠的可塑型骨修复材料（傲塑®骨填充材料，10 mm × 5 mm × 5 mm或直径 8 mm × 15 mm，陕西佰傲再生医学有限公司）和天然生物膜（傲塑®可吸收生物膜，25 mm × 25 mm，陕西佰傲再生医学有限公司）。对照组患者151例，其中男65例，女86例，平均年龄（41.5 ± 7.3）岁；使用Bio-Oss®Collagen骨填充材料（100 mg，Geistlich公司，瑞士）和Bio-Gide®可吸收生物膜（25 mm × 25 mm，Geistlich公司，瑞士）。2组患者性别分布及年龄比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
1. 2. 2 治疗步骤 采用微创方法拔除患牙。将适量骨填充材料与自体血液混合，植入牙槽窝并适当修整其外形，使骨填充材料与牙槽嵴顶端平齐或略高；将生物膜修剪后覆盖于拔牙创，“8”字缝合法缝合软组织，固定生物膜。
1. 3. 1 主要疗效评价 患者于术后即刻及术后第（180 ± 7）天分别拍摄锥形束CT（cone beam CT，CBCT），由医学影像学专家综合评价牙槽骨吸收情况，以骨填充材料和牙槽骨影像学形态、骨填充材料密度评分（与周围牙槽骨密度比较，骨填充材料密度低则为-1分、相同为0分、高则为1分）作为主要疗效评价指标［6-7］。评价标准如下。①优：术后第（180 ± 7）天牙槽骨无明显吸收，骨填充材料与牙槽骨完全融合；与术后即刻相比，牙槽骨高度减小值≤ 1.5 mm、宽度减小值≤ 2 mm；骨填充材料密度评分大于等于术后即刻。②良：术后第（180 ± 7）天牙槽骨无明显吸收，骨填充材料与牙槽窝之间局部可见密度减低影；与术后即刻相比，牙槽骨高度减小值为>1.5 ~ 4 mm、宽度减小值为>2 ~ 4 mm；骨填充材料密度评分大于等于术后即刻。③中：术后第（180 ± 7）天牙槽骨无明显吸收，骨填充材料与牙槽窝之间可见密度减低影包绕；与术后即刻相比，牙槽骨高度减小值为>1.5 ~ 4 mm；骨填充材料密度评分大于等于术后即刻。④差：术后第（180 ± 7）天牙槽骨和骨填充材料均明显吸收，或牙槽骨高度减小值> 4 mm，或骨填充材料密度评分小于术后即刻。计算治疗有效率，公式：治疗有效率=评价为优、良、中的例数/该组总例数× 100% 。
1. 3. 2 次要疗效评价 次要疗效指标：①术后第（12 ± 2）天生物膜破损情况；②术后第（12 ± 2）天骨填充材料是否向外溢出；③术后第（12 ± 2）天的手术切口愈合评分［8］；④术后第（180 ± 7）天的排异反应；⑤术后第（180 ± 7）天的骨感染征象。
1. 3. 3 安全性评价 主要评价与研究材料可能相关的不良反应发生情况，并计算不良反应发生率。公式：不良反应发生率=发生不良反应例数/该组总例数× 100%。
1. 4 统计学处理 应用SAS 9.3软件对数据进行统计学分析。采用χ2检验比较两组主要疗效和次要疗效指标；采用Fisher确切概率法比较组间不良反应发生率。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 1 主要疗效评价 2组主要疗效指标评价结果见表1。经统计学分析显示，2组主要疗效评价等级分布比较，差异无统计学意义（χ2 = 1.101，P = 0.294）。
2. 2 次要疗效评价 2组术后第（12 ± 2）天生物膜、骨填充材料及手术切口愈合情况和术后第（180 ± 7）天排异反应及骨感染征象情况见表2。2组各项次要疗效指标评价比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。
2. 3 安全性评价 2组均发生了可能与研究材料有关的不良反应（表3）。其中，研究组有2例（1.40%），对照组有2例（1.32%），2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.999）。
患者女，37岁，于2017-09-01以“要求拔牙”为主诉由第四军医大学口腔医院牙体牙髓病科转诊至口腔外科。患者身体情况良好，无系统性疾病，无吸烟史。口内检查：46松动Ⅰ度；颊𬌗面可见充填材料，部分脱落；叩痛（+）。曲面体层片示：46牙槽骨吸收至根分叉以下，牙体组织及根管内可见高密度充填影像，远中根可见纵折影像。诊断：46根折。治疗计划：微创拔除46并行位点保存术，择期种植修复。治疗过程见“1. 2. 2 治疗步骤”。术后3个月，口内检查示创口愈合良好。术后6个月，口内检查示软组织愈合良好；CBCT检查示牙槽骨愈合良好、骨量佳。术后1年行种植修复。种植修复后1年，口内检查示软组织愈合良好，牙龈乳头无退缩；CBCT示种植体周围未见明显透射影像，边缘骨无明显吸收。见图1。
20世纪90年代Buser等提出了引导骨再生技术，即将屏障膜置于软组织和骨缺损之间建立生物屏障，阻止牙龈结缔组织和上皮细胞进入骨缺损区，实现缺损区骨修复性再生。该理念被广泛传播并得到相关领域专业人士的认可。这些技术和理念促使我们对相关材料进行研发。目前，牙槽骨修复材料的需求程度与日俱增，但该市场长期被国外高价材料所垄断，因此国内牙槽骨修复机制的研究及骨修复材料的研发迫在眉睫。
本研究在骨缺损修复中，将国产复合透明质酸钠的可塑型骨修复材料（傲塑®骨填充材料）+天然生物膜（傲塑®可吸收生物膜）与Bio-Oss®Collagen骨填充材料+Bio-Gide®可吸收生物膜进行对比分析，结果显示，无论是主要疗效评价指标、次要疗效评价指标，还是安全性评价指标比较，2组差异均无统计学意义，为国产骨修复材料在临床广泛应用提供了有力依据。
理想的骨修复材料应具有良好的生物相容性、合适的生物降解性及机械性能。异种骨修复材料大多从家禽、家畜（特别是牛）骨骼中提取骨基质蛋白进行合成，来源广泛、工艺简单，具有良好的生物相容性，是目前应用较为广泛的牙槽骨缺损修复材料［9-10］。本研究采用的傲塑®骨填充材料是以一种牛股骨的松质骨为原料，经过专利低温技术处理去除有机物质后制备的无机骨与透明质酸钠复合而成的具有可塑性的新型骨修复材料。透明质酸钠是一种天然存在于人体的糖胺聚糖，是细胞外基质的重要成分之一，其具有优良的生物相容性和生物学性能。透明质酸钠在细胞行为中起着重要作用，通过与CD44等多种干细胞表面受体相互作用连接诱导细胞内信号转导，调节骨祖细胞迁移，诱导间充质干细胞向成骨细胞分化［11-12］。此外，透明质酸钠是透明质酸以钠盐形式存在的衍生物，相比透明质酸分子结构更加稳定，更小的分子结构提供了优异的水合作用，其能够在快速吸附血液的同时稳定血凝块，为后续的成骨提供先决条件。透明质酸钠优异的黏弹性能，赋予生物骨良好的可塑性。
对于屏障膜的研发大致围绕可吸收和不可吸收两大方向。不可吸收膜虽具有较好的力学强度，但其需要进行二次手术，不仅增加了患者的痛苦，而且会对新生的组织造成破坏。可吸收膜不需要二次手术，主要分为合成材料类和生物材料类，合成材料如聚乳酸等在降解的过程中产酸，会引起组织的炎症反应，经过多年的发展，胶原生物膜成为目前临床公认的使用广泛、效果理想的可吸收屏障材料。本研究中采用的傲塑®可吸收生物膜具有双层结构，粗糙面结构疏松，光滑面结构致密，为成骨提供双重保障，保留了完整的细胞外基质支架结构；其中，粗糙面有效引导骨细胞的长入，光滑面可阻止结缔组织向骨缺损区生长。
综上所述，经随机、开放、阳性对照、多中心临床试验研究显示，国产复合透明质酸钠的可塑型骨修复材料（傲塑®骨填充材料）和天然生物膜（傲塑®可吸收生物膜）具有良好的生物相容性，应用于牙槽骨缺损的修复效果与Bio-Oss® Collagen骨填充材料+Bio-Gide®可吸收生物膜相当，组间有效性和安全性差异均无统计学意义。傲塑®骨充填材料+傲塑®可吸收生物膜可以作为Bio-Oss® Collagen+Bio-Gide®的非劣效替代材料，建议在临床推广使用。