概述

脓毒症是全球范围内的主要死亡原因，也是美国的第三大死亡原因。脓毒症是一种资源密集型疾病，需要及时识别和治疗以降低死亡率。脓毒症的影响不仅在于影响住院生存，还延伸到出院后的生活质量和再次入院的风险。随着对脓毒症生理学的理解不断发展，推荐的筛查工具和治疗方案也在不断发展，这些工具和方案挑战了先前的治疗标准。拯救脓毒症运动、脓毒症第三次国际共识定义以及医疗保险和医疗补助服务中心为建立核心集束化措施做出了值得注意的努力。本综述重点介绍了2021年SSC国际指南和2015年CMS严重脓毒症/感染性休克核心集束化治疗或SEP-1。值得注意的是，SEP-1集束化治疗是作为一项基于价值的医疗采购计划实施的，将脓毒症患者的监护治疗与经济激励联系起来。目的是探索最新的循证数据，为临床实践提供信息，同时利用现有的指南作为路线图。

关键词

脓毒症；核心集束化治疗；感染；筛选；抗菌；液体复苏

1、引言

美国疾病控制与预防中心（CDC）指出，仅在美国，每年至少有170万成年人罹患脓毒症。其中，350000名成年人在临终关怀期间死亡或过渡到以临终关怀为重点的治疗。它是美国医院的第三大死因，三分之一的医院死亡病例被诊断为脓毒症。它被认为是最昂贵的医疗情况之一，在医院和专业的护理照料机构中，每年的支出高达620亿美元。最近的研究强调了脓毒症幸存者的深远长期影响。以前能够自理的病人在出院后6个月内生活质量通常会明显下降。脓毒症幸存者报告称活动能力下降，难以完成日常生活活动，自我照料面临挑战。鉴于这一值得注意的影响，世界各地都在为指南、研究和质量改进项目做出广泛努力。包括拯救脓毒症运动（SSC）、脓毒症第三次国际共识定义和医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在内的多个团体聚集在一起，创建了核心集束化治疗措施。本文的最新指南和重点由国际SSC于2021年发布，该SSC是由重症监护医学学会和欧洲重症监护医学协会联合发起的一项倡议。随着检测和方案治疗指南的实施，从2000年到2019年，脓毒症相关死亡率在二十年内下降。然而，在2021年，65岁以上成年人的死亡率有所上升。这可能与新冠肺炎相关脓毒症的负担有关，在大流行的前3个月，脓毒症占六分之一，死亡率高达33%

CMS遵循严重脓毒症/感染性休克核心集束化治疗（SEP-1），该集束化治疗于2015年建立，是一项付费报告倡议。表1突出了CMS集束化治疗和SSC指南之间的显著区别。自2017年以来，CMS要求医院报告SEP-1集束化治疗的合规性。此外，CMS已决定将脓毒症和感染性休克纳入其基于价值的采购计划，将医院在这一核心集束化治疗上的表现与来年的报销联系起来。

表1 ：核心集束化治疗的比较。

CMS：3小时集束化——（1） 测量乳酸（2）抗生素使用前的血培养（3）使用广谱抗生素（4）低血压、初始乳酸≥4 mmol/L或感染性休克时采取30 mL/kg晶体液推注

6小时集束化——严重脓毒症（1）如果初始乳酸升高，重复测量乳酸（2）进行容量状态或灌注检查*（3） 如果在≥30cc/kg晶体推注后持续低血压，则使用血管加压药达到目标MAP≥65 *重复重点检查：生命体征、心肺功能、毛细血管再充盈、脉搏和皮肤检查，或以下两项：测量中心静脉压、中心静脉血氧饱和度、床边心血管超声、被动抬腿或液体冲击试验

SSC：1小时集束化（感染性休克或脓毒症的可能性高）——（1） 乳酸（2）如果初始乳酸升高（>2 mmol/L），则重复测量乳酸（3）抗生素前的血培养（4）使用广谱抗生素（5）低血压时使用30 mL/kg晶体或乳酸≥4 mmol/L（平衡晶体优于生理盐水）（6）如果在液体复苏期间或之后低血压，则使用血管加压药以维持MAP≥65 mm Hg

3小时集束化（可能是脓毒症但不伴有休克）——（1） 感染和非感染原因的限时调查（2）如果脓毒症的担忧持续存在，请在3小时内使用抗生素

2、脓毒症定义的沿革

1992年发表的第一份指南将脓毒症定义为一种全身炎症反应综合征（SIRS），其特征是在疑似感染的情况下存在两种或多种SIRS标准（表2）。然后，在器官功能障碍、低灌注或低血压的情况下，脓毒症被归类为严重状态。低灌注表现为乳酸升高、精神状态急性变化或少尿。感染性休克被定义为对充分液体复苏无效的持续性低血压。2001年修订版进一步描述了脓毒症和终末器官损伤的临床和实验室标志物。

人们担心现有的定义缺乏特异性，因为全身炎症反应可能发生在非感染性条件下。这可能导致多年来脓毒症发病率和死亡率的差异，因为即使在无并发症的感染中，SIRS的存在也被定性为脓毒症。因此，随着对脓毒症病理生理认识的提高，2016年的指南取消了SIRS一词。相反，脓毒症被重新定义为宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。

2016年脓毒症临床标准要求疑似或记录在案的感染，并伴有至少两个连续器官衰竭评估（SOFA）点的急性增加（表2）。该指南还引入了一种名为快速SOFA（qSOFA）的新型快速床边临床工具，以增强脓毒症筛查（表2）。Sepsis-3指南特别删除了“严重脓毒症”一词，以避免低估单独脓毒症的死亡风险。感染性休克被定义为低血压，需要血管加压剂将平均动脉压（MAP）维持在65 mmHg以上，同时尽管低血容量得到了充分的管理，血清乳酸水平仍高于2 mmol/L。值得注意的是，CMS和脓毒症核心集束化治疗仍然将脓毒症分为三个子集：脓毒症、严重脓毒症和感染性休克。

2021年最新的SSC指南介绍了脓毒症筛查、感染来源诊断和治疗方案的最新建议，本概要将进一步详细介绍。这些指南整合了当前的原则，以提高诊断准确性并改善及时治疗，同时考虑了抗菌药物管理和标准疗法的潜在不良反应。此外，2021年的修订强调了对重症监护室和围出院期脓毒症患者的全面治疗，解决了社会经济、认知和情感方面的问题。

表2 ：脓毒症的筛查工具。

3、脓毒症筛查

鉴于预测值的可变性，目前还没有“金标准”脓毒症筛查工具。尽管如此，建议使用筛查工具进行早期脓毒症识别和时间敏感治疗。目前验证的筛查工具包括SOFA、qSOFA、国家预警评分（NEWS）和修改后的预警结果（MEWS）（表2）。SOFA评分用于预测住院死亡率，特别是在ICU环境中。qSOFA评分是SOFA的浓缩版本，有效地预测了住院死亡率，显示非ICU患者的死亡率显著增加了3到14倍。研究表明，只有24%的感染患者的qSOFA评分为2或3，但这些人导致了70%的不良后果。虽然qSOFA有助于快速进行床边评估，但其筛查能力有限，因为它比SIRS更具特异性，但敏感性较低。

此外，NEWS和MEWS（表2）对死亡率的区分都高于qSOFA和SIRS。一项对加利福尼亚州和伊利诺伊州28家医院150万住院患者的回顾性队列研究表明，NEWS与MEWS在识别包括ICU转移和死亡率在内的不良结局风险方面优于qSOFA与SIRS。这在疑似感染和未疑似感染的患者中都有所表现。鉴于灵敏度较低，SSC指南建议与SIRS、NEWS和MEWS相比，不要将qSOFA用作单一筛查工具。

4、脓毒症诊断的生物标志物

多年来，有几种用于鉴定脓毒症的生物标志物得到了支持。这些包括乳酸和降钙素原。

4.1. 乳酸

血清乳酸水平升高是脓毒症的明确预后标志，复苏早期正常化与死亡率降低有关。它可以在难治性低血压的情况下指示细胞应激，并被纳入感染性休克的最新定义。乳酸升高可作为诊断脓毒症的有价值的辅助手段，特别是在症状未分型的患者中。乳酸升高会增强对脓毒症的怀疑。然而，由于其敏感性和特异性各不相同，不应单独依赖乳酸水平进行诊断。有趣的是，即使没有临床上明显的器官功能障碍或休克，初始乳酸升高也与死亡率增加独立相关。因此，它可以作为一种有价值的生物标志物，用于在其他情况下表现良好但有恶化风险的患者中启动脓毒症评估。虽然乳酸升高通常与组织灌注不足有关，但乳酸清除率可能与微循环流量指数并不一致。这意味着，除了微血管灌注减少外，乳酸水平持续升高还可能源于非缺血因素。

4.2. 降钙素原

降钙素原（PCT）是降钙素的前体，参与钙稳态。在健康个体中通常检测不到。在脓毒症中，内毒素给药后PCT显著增加并持续升高。然而，其释放可能不仅与循环内毒素有关，还与更广泛的炎性细胞因子释放有关。创伤、癌症和外科手术的非感染状态的升高证明了这一点。格罗宁根大学的一项研究发现，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）以与急性期反应物类似的方式刺激PCT释放。PCT水平已被提出用于指导抗生素治疗的开始和终止，特别是在脓毒症诊断不明确的情况下。当将降钙素原指导的抗生素启动与标准治疗进行比较时，对短期死亡率、ICU住院时间或总住院时间没有显著影响。

SSC指南建议不要使用PCT来确定抗生素治疗的开始，而应单独使用临床评估。另一方面，PCT可能有助于决定何时停止抗生素治疗。荷兰15家医院的一项前瞻性、多中心、随机对照试验显示，在ICU中，降钙素原指导下停用抗菌药物可缩短治疗时间和每日规定剂量。这随后与死亡率的降低有关。因此，新的SSC指南建议使用PCT加临床评估来决定何时停止使用抗菌药物，而不是单独进行临床评估。

5、脓毒症集束化治疗

脓毒症集束化治疗是推荐的方案，概述了脓毒症和感染性休克诊断和治疗的时间敏感标准。实施的时间表随着数据的演变而变化，如CMS核心集束化治疗和拯救脓毒症运动集束化治疗所示（表1）。

5.1. 拯救脓毒症运动集束化治疗

SSC建议根据脓毒症或感染性休克的怀疑程度，分为1小时和3小时两组。他们建议，当脓毒症的可能性很高或出现感染性休克时，应进行1小时的集束化治疗。否则，如果可能存在脓毒症，并且患者没有出现休克，则应使用3小时的集束化治疗，并快速调查感染和非感染原因。如果本次调查后临床上仍有可疑的脓毒症，则应在3小时内给予抗菌药物。相反，如果没有休克，感染的可能性很低，建议推迟使用抗菌药物并密切监测。该时间表根据2016年SSC指南进行了调整，该指南更狭义地建议在识别脓毒症后1小时内给予抗菌药物。SSC指南旨在平衡早期抗菌药物给药的生存率益处与这些药物在广泛应用而不感染时所带来的风险。这些风险包括肾损伤、超敏反应、细胞减少症和艰难梭菌感染。

5.2. CMS核心集束化治疗

CMS核心集束化治疗继续使用3小时和6小时的集束化时间线，而不是1小时的集束化时间表（表2）。当记录到疑似或确诊感染符合两个或多个SIRS标准和至少一个器官功能障碍标准时，会记录脓毒症的时间零点。终末器官损伤是指乳酸>2、INR>1.5或PTT>60、肌酐升高>0.5或肌酐>2、呼吸衰竭（无创通气、有创通气或高流量氧气）、收缩压>90或从基线下降40 mmHg或MAP<65、2小时尿量<0.5 mL/kg/hr、血小板<100000和胆红素>2。

总体而言，如表1所示，在脓毒症时间零点后的前3小时内，有必要获得乳酸水平和血培养，然后使用抗生素。如果患者出现感染性休克，表现为低血压，MAP<65 mmHg或乳酸升高≥4 mmol/L，则必须在前3小时内给予30 ml/kg的液体推注。CMS集束化治疗允许医生在有临床原因的情况下，通过频繁的患者容量状态重新评估，减少脓毒症的液体推注。在3至6小时内，必须对患者进行脓毒症的重点检查，并在给予液体推注后重复乳酸（如果初始值>2mmol/L）。如果患者患有感染性休克，在完成液体推注后重新评估持续的低血压，如果MAP<65 mmHg，则考虑开始使用升压药。

支持脓毒症重点检查的证据质量和强度存在差异。重点检查必须包括生命体征、心肺检查、毛细血管再充盈评估、外周脉搏评估和皮肤检查。或者，可以通过获得以下各项中的两项来满足容量状态和组织灌注检查：中心静脉压（CVP）测量、中心静脉氧测量、床边心血管超声和被动抬腿或液体冲击试验。研究表明，测量混合静脉氧饱和度或CVP测量值对生存率没有好处，因此，在最新的指南中，这些测量值在很大程度上已经不再受欢迎。

6、抗生素给药

6.1. 给药时机

在回顾脓毒症集束化治疗的演变过程中，及时给予抗菌药物与降低死亡率之间存在相关性。这种关系在感染性休克患者中表现得更为强烈，而在没有休克的脓毒症患者中变化更大。值得注意的是，脓毒症和感染性休克的定义可能因研究而异，这可能会改变结果。对严重休克的几项观察性分析表明，抗菌治疗每延迟一小时，住院死亡率的比值比就会增加1.14。适当抗生素给药每延迟一小时，存活率可降低7.6%。

与此同时，其他观察性研究未能确定一旦发现感染性休克，每延迟一小时的生存益处。与之前相比，在感染性休克识别后首次使用抗菌药物时，死亡率仍然有所增加。2017年在德国进行的一项涉及4183名患者的随机对照试验研究显示，1.5小时与2小时的治疗时间对28天死亡率没有影响。2018年在荷兰进行的第二次随机对照试验涉及2698名患者，比较了救护车上的院前抗菌药物启动与急诊科的标准治疗。研究显示，无论疾病严重程度如何，28天时的全因死亡率都没有改善，尽管两组之间的抗生素给药时间相差高达90分钟。一旦延迟超过3-5小时，观察性研究表明住院和长期死亡率会增加。由于这一证据层级，最新的SSC指南同时建议1小时和3小时的集束化治疗。

6.2. 经验性抗菌治疗

抗菌治疗的选择取决于患者相关的风险因素，包括患者暴露、潜在的医疗状况、既往感染和定植。有必要获得全面的病史和体格检查，以确定这些风险因素，从而及早制定适当的抗菌治疗方案。鉴于过去几年耐药性模式的上升，人们对抗菌药物管理的认识也在提高。美国传染病学会建议在医院系统内实施抗菌药物管理计划。快速分子检测缩短了识别致病微生物的时间。研究表明，与抗菌药物管理计划一起使用时，死亡率会降低。一旦临床可行，医生应考虑收窄最初的广谱抗生素治疗方案。在决定经验性治疗时，考虑区域的抗菌谱非常重要，经验性治疗概述了一个地区内最常见的病原体和易感性。

6.3. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）

首先，被认为是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染高危的患者应接受覆盖MRSA的经验性抗菌药物。MRSA感染的危险因素如表3所示。

关键是要考虑在这些患者中保留MRSA覆盖率的风险，以及这些药物在未分型感染中可能存在的风险。如果MRSA治疗延迟超过24-48小时，死亡风险就会增加，与进入血液的MRSA感染相关的高死亡率为10-30%。另一方面，如果没有MRSA感染，广谱MRSA的覆盖率可能会受到潜在的危害，包括死亡率的增加。为了筛查MRSA感染，有鼻拭子等方法可以帮助缩小抗菌药物的范围。它的阳性预测值（PPV）较低，但对MRSA肺炎的阴性预测值（NPV）非常高，高达99.2%。肺炎中阴性的鼻拭MRSA PCR是一种微创工具，可以更快地收窄抗生素的范围，特别是在等待培养数据时。此外，越来越多的证据表明，它在皮肤和皮肤结构感染中的NPV很高。

表3 ：MRSA感染的危险因素。

6.4. 耐多药微生物

如果患者有多重耐药（MDR）微生物的风险因素，建议使用两种革兰氏阴性覆盖的抗生素，而不是一种。风险因素包括90天内的广谱抗菌药物覆盖率、一年内抗生素耐药性感染的历史、MDR生物流行的当地抗菌药物谱、与医疗保健相关的感染以及90天内前往流行国家或住院。否则，如果没有这些风险因素，这种双药革兰氏阴性覆盖率就没有记录在案的益处。

6.5. 假单胞菌

铜绿假单胞菌的覆盖范围适用于3个月内住院的患者、居住在医疗机构的患者、30天内接触抗生素的患者以及之前感染过假单胞菌者。假单胞菌在晚期免疫功能低下状态下更为常见，如获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）、中性粒细胞减少症、器官移植和类固醇暴露超过6周。它也见于囊性纤维化和支气管扩张等结构性肺病患者。

6.6. 超广谱β-内酰胺酶

一类患病率不断上升的耐药病原体是具有超广谱β-内酰胺酶（ESBL）活性的病原体，这些病原体对大多数β-内酰胺类抗生素具有耐药性。SENTRY抗菌药物监测计划审查了1997年至2000年和2011年至2013年美国几家医院的血液和尿液培养，结果显示产ESBL的克雷伯氏菌的患病率从7%上升到15%。ESBL感染与较差的预后有关，包括更长的住院时间和更高的死亡率，这可能与延迟适当的抗菌药物启动有关。ESBL感染的风险因素包括住院时间超过10天、长期留置Foley导尿管、30天内使用抗生素、存在胃造口管以及1年内既往ESBL感染。

在决定ESBL抗菌药物覆盖率时，应考虑患者的特异性特征和局部耐药模式。例如，碳青霉烯类药物通常是有效的，但包括碳青霉烯耐药肠球菌在内的碳青霉烯耐药性正在上升。对于特定的ESBL肠杆菌尿路感染，也有口服药物选择（即甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、氟喹诺酮）；然而，它们具有重要的副作用，包括神经系统、肾毒性和肌肉骨骼系统的药物不良反应。

6.7. 真菌

除了细菌因素外，还有特殊情况需要启动真菌覆盖。尽管研究尚未表明抗真菌治疗与降低死亡率之间存在明确的因果关系，但应考虑对高危人群进行抗真菌治疗。这些包括中性粒细胞减少症或其他免疫抑制的患者，特别是那些尽管接受了4-7天的经验性抗生素治疗仍发热的患者。与某些高风险细菌感染一样，真菌感染与最近的抗生素治疗和长期住院有关。它们在留置有创性装置的情形中也有较高的发病率，如中心静脉导管、多部位念珠菌定植、全肠外营养（TPN）给药、胃肠道穿孔和手术、高剂量皮质类固醇使用和实体器官移植。

7、静脉输液复苏

100多年来，液体复苏一直是脓毒症治疗的基石。恢复血管内容量以纠正低血容量、改善心输出量并最终增加组织灌注具有公认的益处。这方面的变化很大，数据有限；然而，理想的液体复苏量及其对患者预后的影响。2016年SSC指南强烈建议在脓毒症识别的前3小时内，静脉注射至少30 mL/kg的晶体液进行初步复苏。这仅基于观察性研究。鉴于缺乏比较不同复苏量的前瞻性研究，2021年的指南将这一建议从强建议降级为弱建议。在心脏和肾功能衰竭等可能增加急性肾损伤和死亡风险的情况下，权衡过量液体输注的风险至关重要。液体积聚的后遗症包括插管时间延长、胸腔积液，最终导致心肺衰竭。对23513名因脓毒症或感染性休克入院的ICU患者的分析显示，在ICU的第一天接受超过5升液体的患者死亡率显著增加。

7.1. 液体的选择

新的指南建议使用平衡的晶体液体，而不是0.9%的盐水，而之前的指南则建议使用平衡晶体或盐水。白蛋白推荐用于接受大量复苏的患者（弱推荐）。这是基于对14项研究（18916名患者）的荟萃分析，得出的结论是，与包括生理盐水在内的其他液体相比，平衡的晶体和白蛋白可以降低死亡率。等渗溶液和重大不良肾事件试验（SMART）表明，平衡的晶体液降低了30天的死亡率，降低了新的肾脏替代治疗或持续性肾功能障碍的可能性。SALT-ED试验显示，平衡晶体组和生理盐水组的无住院天数没有差异。然而，它确实表明，与生理盐水相比，平衡晶体在30天内发生重大不良肾脏事件的几率较低。盐水的风险包括高氯代谢性酸中毒、细胞因子释放增加、肾血管收缩和与高氯含量相关的急性肾损伤。

7.2. 评估容量反应性

患者改善对液体反应的每搏输出量的能力取决于他们在Frank–Starling曲线上的位置，这在脓毒症和感染性休克患者中更为复杂。目前的指南建议使用动态测量，而不是体格检查或静态技术。心脏前负荷的常见静态标志物包括CVP、收缩压、动脉氧合和心率。动态措施包括被动抬腿（PLR）和心输出量（CO）测量、改善每搏输出量（SV）的液体冲击试验、收缩压或脉压，以及改善SV的胸内压变化，即机械通气患者。在2017年对13项试验（1652名患者）的系统评价和荟萃分析中，使用动态测量来指导液体治疗与降低死亡率、ICU住院时间和机械通气持续时间有关。为了协助动态评估，床旁超声（POCUS）已成为一种首选技术，因为它快速、经济、无创，可以在床边进行。POCUS可以在进行动态运动时显示各种血管的塌陷，包括下腔静脉（IVC）、颈内静脉、颈总动脉、锁骨下静脉和股静脉。荟萃分析检查了下腔静脉直径变化（>16%）对液体反应性的预测价值，其敏感性和特异性分别为71%和100%。几项前瞻性队列研究表明，PLR患者每搏输出量增加10%以上可预测液体反应性，敏感性为77%至100%，特异性为88%至99%。

如果容量评估表明在初始复苏后需要进一步补充液体，则应反复给予小剂量液体，并频繁动态监测SV和/或CO。这些动态监测方法；然而在资源有限的地区可能不太实用。其他创伤性较小的组织灌注标志物包括毛细血管再充盈时间（CRT）、四肢温度和皮肤花斑。2019年的ANDROMEDA-SHOCK研究比较了使用CRT正常化与正常化或降低乳酸水平作为感染性休克复苏的目标。研究中在3天后，根据SOFA评分，CRT组的器官功能障碍明显少于乳酸组。CRT组28天死亡率也低于乳酸组（34.9%对43.4%），但无统计学意义。

8、血管加压素治疗

血管加压素支持适用于感染性休克，感染性休克的定义是脓毒症伴动脉低血压，对液体复苏无效，加上灌注不良的证据，特别是乳酸升高>2。在感染性休克中，一旦低血容量得到治疗，就需要使用血管加压素来维持大于65 mmHg的MAP目标。MAP与促进静脉回流和CO的全身充盈压相关。研究显示，MAP低于60mmHg与器官灌注减少有关。最新的指南建议将MAP目标定为65，而不是更高的MAP目标，因为多项随机对照试验未能显示死亡率有任何改善，与较低的目标相比，死亡率更高。

在法国29个中心进行的一项多中心、开放标签试验显示，目标MAP为65-70和MAP为80-85mmHg之间的死亡率没有显著差异。2020年的一项随机对照试验纳入了2463名65岁及以上感染性休克患者，并将“允许性低血压”与60-65 mmHg的MAP目标与标准治疗组进行了比较。允许性低血压组所需的血管升压药明显少于常规治疗组，两组之间的90天死亡率没有差异。

8.1. 一线药物：去甲肾上腺素

感染性休克的推荐一线药物是去甲肾上腺素，一种α1和β1肾上腺素受体激动剂。它诱导血管收缩以增加MAP，同时具有较好的血流动力学特征，对心率的影响有限。其他血管升压药已被证明具有更高的剂量相关副作用发生率。例如，多巴胺的β1肾上腺素能活性会导致剂量相关性心律失常。对11项随机对照试验的系统评价和荟萃分析表明，与多巴胺相比，去甲肾上腺素的死亡率和心律失常风险较低。另一种较低剂量的升压肾上腺素可以降低全身血管阻力（SVR），同时增加CO，这使MAP目标复杂化。肾上腺素还具有心律失常、内脏循环减少（主要在严重感染性休克中）和通过刺激骨骼肌中的β2肾上腺素受体增加乳酸分泌的风险。

升压药治疗的逐步升级考虑了上述潜在的血流动力学影响。一线治疗是去甲肾上腺素，如果无法获得中枢通路，可以在短时间内从外周开始，最好通过肘前窝近端静脉注射，以降低血管外渗出的风险。考虑到这种延迟会增加死亡风险，外周给药可以尽快快速恢复MAP，直到可以获得中心通路。尽管缺乏关于血管升压剂皮肤坏死风险的大型随机试验，但在不到6小时的短时间内，它似乎总体上是安全的。对85篇文章（主要是病例报告）的系统综述显示，使用外周血管加压药时外渗风险较低（3.4%），没有组织坏死或肢体缺血事件。

8.2. 二线药物：血管加压素

如果低至中等剂量去甲肾上腺素（0.25-0.5μg/kg/min）后MAP仍<65mmHg，建议添加加压素，而不是进一步增加去甲肾上腺素的剂量。垂体后叶素是一种由下丘脑产生并由垂体后叶释放的内源性肽。它通过作用于血管平滑肌中的V1受体引起血管收缩，并且该受体在24-48小时后的感染性休克中相对不足。对10项随机对照试验的系统评价表明，与单独使用去甲肾上腺素相比，去甲肾上腺素加加压素可降低死亡率。然而，它并没有显示出较低的肾脏替代治疗率。

另外两项研究VANISH和VASST确定加压素具有儿茶酚胺节俭作用，这可能有助于减少与加压药治疗相关的肾上腺素能负担。总体数据可能支持加压素比去甲肾上腺素具有更好的临床效果。然而，加压素更贵，可用性更低。尚未决定在哪种剂量的去甲肾上腺素中添加加压素；然而，它似乎为0.25-0.5μg/kg/min。因为鉴于较高剂量与心脏、指和内脏缺血有关，加压素以0.03单位/分钟的剂量输注。

8.3. 第三线药物：多巴酚丁胺和肾上腺素

目前缺乏需要高剂量升压药来治疗休克的证据。如果尽管进行了初始升压药治疗，但仍有心脏功能障碍和低灌注的迹象，建议添加多巴酚丁胺或改用肾上腺素。如果已经给予了高剂量的去甲肾上腺素，那么由于已经饱和和下调的α1受体，肾上腺素的效用可能有限。

9、类固醇的使用

对于在液体复苏和持续使用升压药后临床上未稳定的感染性休克患者，试验表明，在治疗方案中加入氢化可的松和氟氢松是有益的。SSC将持续使用加压药定义为在开始后至少4小时内以至少≥0.25 ug/kg/min给药的去甲肾上腺素或肾上腺素。静脉注射氢化可的松的推荐剂量为200mg/天，每6小时使用50mg或连续输注。一项系统综述显示，使用皮质类固醇对短期或长期死亡率没有影响，但确实显示了ICU住院时间、休克缓解时间和机械通气持续时间的减少。皮质类固醇与继发感染风险增加无关。

一项针对重症监护室1241名患者的多中心、双盲、随机试验比较了氢化可的松加氟氢松组与安慰剂组。与安慰剂组的43%相比，氢化可的松加氟氢松组在90天时的存活率提高了49.1%。联合皮质类固醇组在第28天无血管升压药天数增加，在ICU和出院时死亡率降低。除了类固醇组高血糖风险增加外，两组严重不良事件的发生率没有差异。

10、碳酸氢钠

建议感染性休克和乳酸血症患者不要使用碳酸氢钠（建议不多），以改善血流动力学值和血管升压药需求。这是基于与生理盐水相比没有死亡率益处，如两项小型盲法交叉随机对照试验所示。碳酸氢钠具有高钠血症、低钙血症和代谢性碱中毒的潜在不良反应。2018年进行了一项多中心随机对照试验，涉及400名严重代谢性酸血症（pH≤7.20）患者，他们接受了静脉注射碳酸氢钠或对照。两组28天死亡率的主要结局没有差异。然而，它确实显示了2期或3期AKI患者亚组的死亡率优势。因此，脓毒症指南建议对感染性休克和严重代谢性酸血症患者进行静脉碳酸氢盐治疗，定义为pH≤7.20加伴随AKI（AKI网络评分2或3）。

11、氧合和通气

在肺炎或其他感染引发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的脓毒症病例中，低氧血症可能很普遍。关于脓毒症患者的氧气治疗类型和氧合目标的证据有限。如果患者因脓毒症诱导的ARDS需要插管，指南建议采用6mL/kg预测体重的低潮气量通气（LTVV）策略，而不是超过10mL/kg的高潮气量。肺保护策略力求限制压力和容量相关的损伤，如过度充气、肺泡破裂、气胸和炎症介质的释放。多项荟萃分析支持LTVV，其中一项大型试验显示，使用6 mL/kg的潮气量与12 mL/kg相比，死亡率降低了9%。

LTVV也被推荐用于脓毒症中的非ARDS呼吸衰竭。结合低潮气量目标，应获得≤30 cm H2O的平台压力，以缓解气压伤和容积伤。高平台压与死亡率之间存在很强的相关性。潮气量可以进一步降低到4 mL/kg，以获得这些平台压力。尽管要注意，低潮气量会导致呼吸机不同步、患者不适和高碳酸血症。如果呼吸机优化后仍出现难治性低氧血症或高碳酸呼吸性酸中毒，建议启动静脉-静脉（VV）体外膜氧合（ECMO）。这当然仅限于能够提供这种水平治疗的专业机构，因此它不适用于资源较低的环境。ECMO可以减少积极的通气方法，并已被证明可以降低严重ARDS的死亡率。

12、脓毒症幸存者

新的脓毒症指南指定了几项针对脓毒症患者长期预后的建议。它们包括对患者和家属进行教育，并确保在出院时提供适当的支持。那些因脓毒症住院而幸存下来的人通常还有剩余的功能限制、认知障碍、应激相关症状和慢性健康状况。与普通人群相比，这些患者再次住院的风险更高，高达40%的患者在3个月内再次入院。提供口头和书面的脓毒症信息可以帮助患者及其家属更好地了解这些潜在的长期并发症。必须尽早就治疗和预后目标进行讨论，同时关注基于姑息治疗的原则。为确保出院顺利过渡，医疗团队应筛选社会和经济支持，并在需要时提供资源。然后，门诊医生应筛查这些患者的任何身体、认知和情感问题。

13、结论

总之，脓毒症是全球范围内导致疾病、死亡和经济负担的主要原因。本综述评估了脓毒症的当前定义、指南和治疗方法。随着研究的进展，这些指南和集束化治疗有望进一步发展，以加强脓毒症患者的及时识别和治疗。