刘剑锋

中日友好医院耳鼻咽喉头颈外科

【摘要】

嗅觉障碍（olfactory dysfunction，OD）是一种常见但被低估的神经功能障碍，严重影响患者的生活质量和社交功能。OD可以由多种原因引起，其早期诊断和治疗显得尤为重要。本文介绍最新的OD诊断工具和评估方法，包括嗅觉测试、影像学技术的应用、OD对生活质量和心理健康影响的评估以及人工智能在该领域的应用。同时，概述当前用于治疗感觉神经性OD的新方法或有希望的新技术，包括嗅觉训练、干细胞技术、神经调节技术以及人工嗅觉植入技术。

嗅觉障碍（olfactory dysfunction，OD）是一种常见但被低估的神经功能障碍，全球约有20%的人口受到OD影响 ［ 1 ］ ，其中一部分患者可能经历长期或永久性的嗅觉丧失。OD影响患者的生活质量、社会交往、营养物质摄入，甚至威胁生命安全 ［ 2 , 3 , 4 ］ 。神经退行性疾病 ［ 5 ］ 、情感障碍和精神性疾病均与OD密切相关 ［ 6 , 7 , 8 ］ ，最新研究显示，社区老年人的OD和死亡率增高相关 ［ 9 , 10 ］ 。因此，OD是一个重要的公共健康问题。OD可以由多种原因引起，包括头部创伤、感染、神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）、药物不良反应等，因此OD的早期诊断和治疗显得尤为重要。本文介绍最新的OD诊断工具和评估方法，包括嗅觉测试、影像学技术的应用、OD对生活质量和心理健康影响的评估以及人工智能（artificial intelligence，AI）和chat generative pre-trained transformer（ChatGPT）在该领域的应用。同时，概述当前用于治疗感觉神经性OD的新方法或有希望的新技术，包括嗅觉训练（olfactory training，OT）、干细胞技术、神经调节技术以及人工嗅觉植入技术。

一、诊断方面

（一）嗅觉心理物理测试方法

（二）影像学技术

使用磁共振成像技术（MRI）和功能磁共振成像技术（fMRI）来研究嗅觉中枢和嗅觉通路的变化十分重要。这些技术可以帮助揭示OD的神经生物学基础，从而为诊断和治疗提供更精准的指导。

嗅觉功能的损害可能发生在嗅觉系统的不同层面，从嗅上皮到嗅觉皮层。非侵入性神经成像技术（如MRI）促进了对OD的定位诊断和嗅觉相关脑功能连接的理解。嗅觉通路结构MRI除了可对嗅球容积、嗅沟深度等参数进行评估外 ［ 23 , 24 ］ ，还可提供嗅球形态学和嗅球内部信号等重要参数 ［ 25 , 26 , 27 ］ 。特别是最新的优化嗅觉fMRI，以及一些数据处理新方法，可以提供嗅觉丧失和恢复过程中出现的中央嗅觉系统结构和功能改变的全面图像 ［ 24 , 28 ］ 。采用AI技术可以实现对嗅球容积的自动测算 ［ 29 , 30 ］ 。应用磁共振弥散张量成像纤维追踪技术（tractography），能够显示连接嗅上皮和嗅球的嗅丝 ［ 31 ］ 。

（三）OD相关生活质量量表

OD相关的患者生活质量是医生和患者非常关注的内容。OD问卷（Questionnaire for Olfactory Disorders，QOD）是最早的量表，由52个陈述组成，分为3类，包括39个负面陈述，5个正面陈述和8个社会期望陈述 ［ 32 ］ 。由于该量表太长，完成问卷耗时较多，临床使用不方便，促使研究人员缩短量表，出现了仅保留17项陈述的OD-负性陈述问卷（Questionnaire for Olfactory Disorders-Negative Statements，QOD-NS） ［ 33 ］ 以及仅有7项陈述的简要OD-负性陈述问卷（Brief Questionnaire for Olfactory Disorders- Negative Statements，B-QOD-NS） ［ 34 ］ 。2022年，QOD原创团队推出简版QOD ［ 35 ］ ，包括4项关于嗅觉倒错的项目（QOD-P）、7项关于生活质量的项目（QOD-QOL）和3项视觉模拟量表（QOD-VAS）来评定疾病负担、对该障碍的认识和与职业生活相关的问题。简版QOD既能较全面地评估嗅觉相关生活质量，应用起来也比较简便。目前也有专门针对嗅觉倒错的量表 ［ 36 ］ 。

（四）AI和ChatGPT

AI与ChatGPT在耳鼻咽喉头颈外科的应用应被视为一种补充工具，增强而不是取代临床医师的知识与技能，具体用途包括诊断、术前计划、术中指导、术后护理、患者沟通和教育改进，以及医学临床教学和科研 ［ 38 , 39 , 44 ］ 。AI和ChatGPT在OD的诊断治疗以及相关研究领域也将大有用武之地 ［ 41 , 42 , 45 ］ 。未来临床评估工具的发展趋势包括基于AI和机器学习的自动化评估系统、便携式嗅觉测试设备的开发，以及面向患者自我监测和管理的移动应用程序的设计。

ChatGPT的应用可以在医疗教育、科研和临床实践中引发范式转变。然而，考虑到其潜在的局限性，对这种AI聊天机器人的使用应谨慎。关于使用ChatGPT的担忧包括伦理、版权、透明度和法律问题，如偏见风险、剽窃、缺乏原创性、幻觉风险、知识局限、引用错误、网络安全问题以及信息流行病的风险 ［ 46 ］ ，亟须一个涉及所有医疗教育、研究和医疗实践利益相关者的倡议。这将有助于制定一套伦理规范，以指导ChatGPT和其他大型语言模型在医疗和学术领域中的合理应用。

二、治疗方面

（一）嗅觉训练（OT）

但是目前尚不清楚OT的最佳疗程和最优的气味组合，相关治疗机制也有待深入研究。OT能否有效改善认知和大脑功能，也需要进一步研究。

（二）干细胞技术

干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，在再生医学中具有关键作用 ［ 56 ］ 。在OD的治疗中，干细胞可以分化为嗅觉神经元或支持细胞，替代受损或丢失的嗅觉神经元。通过移植干细胞，可以促进受损嗅觉神经的再生和修复，从而恢复患者的嗅觉功能。治疗过程中，将自体或异体来源的干细胞，包括嗅觉干细胞或间充质干细胞和诱导多能干细胞，通过局部直接注射到鼻腔的嗅觉上皮区域，或静脉注射后再通过血液循环到达嗅觉部位，促进嗅觉感受神经元和支持细胞等嗅上皮组织细胞的存活、增殖和分化。治疗干细胞可来源于嗅上皮，也可来自于其他部位 ［ 57 , 58 , 59 ］ 。尽管该项技术目前仍处于研究阶段 ［ 60 ］ ，但具有成为OD新型治疗方法的潜力 ［ 61 , 62 ］ 。

（三）神经调节技术

神经调节技术是一种利用电刺激或磁刺激来调节神经活动的方法，已被用于治疗一些神经、精神类疾病 ［ 63 ］ 。近年来，一些研究开始探索将神经调节技术应用于OD的治疗中，如经颅电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等。tDCS是一种通过在头皮上施加直流电刺激来调节大脑皮层的神经活动的方法。在OD中，tDCS可以针对嗅觉相关的脑区进行刺激，调节嗅觉神经的活动，从而增强嗅觉功能。在最近的一项研究中，15例新冠后持续OD受试者参与了tDCS治疗评估，结果显示，嗅觉评估得分较低的受试者比其他受试者获得了更大的改善 ［ 64 ］ 。在另一项双盲、安慰剂对照的研究中，对7例新冠后OD患者施行tDCS治疗，一次20 min，每天一次，每周5次，连续2周，随访发现治疗后2个月和3个月时嗅觉均有显著改善 ［ 65 ］ 。因此，对于新冠后持续OD患者，tDCS可能是一个有前途的选择。

这些神经调节技术在治疗和管理OD方面仍处于研究和探索阶段。虽然已有一些初步的研究表明这些技术对嗅觉功能的改善可能是有效的，但需要进一步的临床研究和临床试验来验证其安全性和有效性，并确定最佳的治疗参数和应用方法。随着技术的不断进步和研究的深入，神经调节技术有望成为OD治疗的新选择，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

（四）人工嗅觉植入技术

人工耳蜗作为用于恢复听觉功能的植入式设备，已经成功应用于感音神经性耳聋的患者，并获得良好的效果，但目前尚无类似于人工耳蜗的人工嗅觉植入装置。有一些研究旨在探索类似的植入技术，以恢复或增强嗅觉功能。Holbrook等 ［ 66 ］ 进行了一项开创性研究，以确定通过人工电刺激人类嗅球来诱导嗅觉的可行性。该研究将单极或双极电极放置在鼻窦术后患者的筛窦顶，在3.17 Hz下给予1~20 mA的刺激电流。入选的5名受试者中3名报告了电刺激下的嗅觉。该研究首次报道经筛窦电刺激嗅球诱发嗅觉，为嗅觉植入系统的开发提供了概念验证。Coelho等 ［ 67 ］ 在动物实验中进一步发现，直接电刺激失去传入的嗅球可以有效产生局部场电位反应。这些发现支持了直接电刺激嗅球治疗嗅觉丧失的潜在用途，为人工嗅觉植入建立了概念验证的基础。

令人欣喜的是，第一届嗅觉植入大会于2023年在瑞士日内瓦召开，会议上来自欧洲和美国的多学科专家进行了深入广泛的交流，极大地推动了嗅觉植入技术的进步。欧洲目前已专门成立了嗅觉植入项目组，并获得了专项资助，欧洲的鼻科学家已经在探索嗅觉植入的手术入路 ［ 70 ］ 。

人工嗅觉植入是一种前沿的治疗方法，旨在为OD患者恢复嗅觉功能。实现这一目标需要解决下面几个关键问题：（1）神经接口问题：需要开发能够与中枢神经系统有效通信的神经接口，以传递人工嗅觉信号。解决方法：使用微电极阵列和脑机接口技术，将外部传感器检测到的气味信息转换为电信号，通过植入的微电极阵列传递给嗅觉皮层。柔性和生物相容性材料可减少炎性反应并提高信号传输效率。（2）信号处理与转换问题：将气味分子的化学信号转换为电信号，并使大脑能够理解。解决方法：采用气相色谱-质谱技术检测气味分子，通过AI和机器学习算法处理和转换信号，使其适合神经接口传递。（3）生物相容性与免疫反应问题：确保植入物具有良好的生物相容性，避免免疫排斥反应。解决方法：利用生物相容性材料（如聚合物和纳米材料）制造电极和传感器，并进行表面修饰以减少免疫反应。

人工嗅觉植入技术仍处于早期阶段，并且面临诸多挑战，但这些研究为未来恢复或增强嗅觉功能提供了一些潜在的路径和可能性。

三、展望

全面的嗅觉心理物理测试以及完备的嗅觉相关生活质量量表对于准确评估OD的程度、性质以及对患者的影响具有重要意义。嗅觉系统结构和功能影像学对于OD的精确定位和嗅觉相关脑功能连接评估尚处于初步阶段。结合AI技术特别是ChatGPT的应用，会对OD的全领域起到推动作用。在治疗方面，干细胞移植技术仍有技术瓶颈需要克服。经颅电刺激或磁刺激等神经调节技术可能有好的应用前景，但需要开展高质量的临床研究提供证据。人工嗅觉植入目前尚处于概念验证阶段，但为嗅觉丧失的患者带来了新的希望。

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参考文献(拖动查看更多)

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