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新型药物显著延长患者生存，HER2阳性晚期乳腺癌或迎来“治愈”希望。

晚期乳腺癌既往被认为是不可治愈的，但随着抗HER2药物的不断涌现，部分HER2阳性晚期乳腺癌患者可以达到疾病完全缓解（CR）的状态，生存期得到显著延长，并实现类似“治愈”的长期疾病缓解。尤其是新一代抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗取得21.1%的CR率和28.8个月的中位无进展生存期（PFS）[1]，为HER2阳性晚期乳腺癌带来了长生存期甚至是“治愈”的希望。基于此背景，医学界肿瘤频道诚邀中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授针对HER2阳性晚期乳腺癌抗HER2治疗的现状以及HER2阳性晚期乳腺癌能否“治愈”等内容进行深入解读。

HER2阳性晚期乳腺癌“治愈”的标准仍不确定

随着新药的研发和癌症患者的生存率不断提高，晚期癌症能否“治愈”成为了热议的话题。对于癌症患者而言，“治愈”是指临床上癌症完全缓解，并且患者的预期寿命与未患病人群保持一致。约有一半的乳腺癌患者在确诊后长达15年的时间内不会死于癌症，在确诊后约20年的时间里，超额死亡风险可忽略不计，这部分乳腺癌患者或可以视作“治愈”。但由于疾病的异质性以及对于治疗的反应等因素，“治愈”并不适用于所有癌症，部分癌症因处于较晚的分期、复发风险高，被认为无法实现“治愈”[2]。

然而，目前关于晚期乳腺癌能否“治愈”以及“治愈”的标准并无公认且统一的定论。与早期乳腺癌以治愈为目标不同，晚期乳腺癌的治疗以延长生存期、控制疾病症状和提高生活质量为目标，目前仍被权威指南认为不可治愈[3]。但早在2012年，日本学者便通过对30年的临床数据分析后提出，寡转移性乳腺癌患者长期CR或无疾病证据（NED）在临床上可能被视为“治愈”[4]。近日，中国和美国学者专家针对HER2阳性转移性乳腺癌提出，“治愈”定义是指影像学完全缓解持续至少10年，尤其是对于激素受体阳性的患者，并指出实现CR是患者长期生存的关键预测因素[5]。

图1. HER2阳性乳腺癌的分类、治疗目标以及治疗策略

CR/NED可预测HER2阳性晚期乳腺癌长期预后，

新型抗HER2药物大幅提高患者CR率

HER2扩增或过表达导致了细胞增殖的失控和肿瘤的发展，HER2阳性乳腺癌患者也因此具有更低的生存率和更快的复发，既往是乳腺癌预后最差的亚型之一。而在抗HER2药物的发展下，HER2阳性乳腺癌患者的生存期得到了显著的改善，逐渐成为了预后最佳的乳腺癌分型之一。自2012年欧洲专家在Ann Oncol上发表达到CR且获得长期生存的HER2阳性MBC患者的情况以来[6]，全球范围内，多项研究发现部分HER2阳性晚期乳腺癌患者能获得良好的长期预后，并且与患者是否达到CR/NED状态密切相关。2021年知名乳腺肿瘤专家Sara. A. Hurvitz教授发表名为‘Can Women With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Be Cured?’的综述来探讨这一问题。可见在传统抗HER2治疗时代HER2阳MBC获得CR且长生存并不少见。

• 一项多中心回顾性研究显示[7]，108例一线接受曲妥珠单抗治疗超过2年的HER2阳性转移性乳腺癌患者的中位PFS为11.2年，80%的患者在确诊后10年仍然存活。临床完全缓解（cCR）患者的PFS率显著高于部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）患者（P=0.003）。

• 一项回顾性研究表明[8]，曲妥珠单抗经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，CR患者的5年疾病特异性生存率（DSS）为91%，而未CR患者仅为48%（P=0.004）。

• 一项回顾性研究显示[9]，达到NED的转移性乳腺癌患者的1、3、5年生存（OS）率分别为100%、96%和78%，中位OS为112个月，显著高于非NED患者；1、3、5年PFS率分别为87%、54%和40%。NED患者中，HER2阳性与显著更长的OS相关。

• 回顾性研究表明[4]，达到CR/NED的寡转移性乳腺癌患者的中位OS为192.2个月，5、10、15、20年OS率分别为92.4%、79.6%、68.9%和45.9%。

图2. 晚期乳腺癌CR/NED患者生存数据

以上达到CR/NED的研究均出现于传统抗HER2治疗时代（T-DXd出现之前），而既往HER2阳性转移性乳腺癌的III期临床研究中，晚期一、二线抗HER2标治疗的患者的总体CR比例并不高。CLEOPATRA研究中，紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（THP）方案一线治疗的CR率仅为5.5%[10]；PHILA研究中，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛组CR率为6%[11]；二线研究中PHOEBE和EMILIA研究CR率分别为5.2%和1.0%[12,13]。尽管CR是临床治疗中预示着高度有效的指标，但是从既往研究数据来看，HER2阳性晚期乳腺癌患者想要获得CR并不容易。但这一局面随着新型ADC药物T-DXd在抗HER2治疗中带来的跨越性突破而发生改变。DESTINY-Breast03研究中，T-DXd二线治疗的CR率高达21.1%[1]，远超既往抗HER2一线、二线标准治疗方案。加之近年来CLEOPATRA长期随访的生存曲线上，也看到了长生存、甚至“治愈“的可能。2022年JAMA Oncol发表‘Aiming at a Tailored Cure for ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer, A Review’来再次探讨这一可能的方向[14]。

图3. 不同药物治疗HER2晚期乳腺癌的CR率

CR/NED患者特征、可能的机制

该综述中对能够长期响应的，即潜在可治愈的患者临床、病理特征进行了总结。除了对系统治疗达到CR外，初诊晚期、寡转移或低肿瘤负荷、HER2强依赖、无PIK3CA等有害突变、免疫活化的微环境（如富含TILs）这些因素都是有利于对抗HER2治疗长期响应的因素。相比初诊晚期的患者，复发患者可能已经多少对抗HER2治疗耐药；低肿瘤负荷相比高肿瘤负荷的患者，肿瘤的异质性可能更低；下游PIK3CA突变等对于传统的HER2单抗及TKI而言是相对明确的耐药因素；而HER2阳性MBC患者的长生存，除了抗HER2的直接作用，可能也和抗HER2单抗引起的免疫效应有关（ADCC效应、适应性免疫等），或许这也是肿瘤本身的免疫微环境也对长生存有所影响的原因[14]。

图4. HER2阳性MBC对抗HER2治疗长期响应的可能特征

CR/NED患者后续治疗策略的思考

抗HER2药物不断推陈出新，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后取得极大改善。一项病例报告中，达到并维持cCR状态的HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者接受以曲妥珠单抗逐渐减量为基础的维持治疗以及多学科诊疗，停止治疗后可存活11.5年[15]。这为临床带来启示：如果患者达到CR，长期维持NED状态，维持一定时间后是否可以减少用药剂量、时长甚至停药？

图5. 病例报告中维持治疗策略

上述多中心回顾性研究中，27例HER2阳性转移性乳腺癌患者在曲妥珠单抗中位治疗时长5.1年后停药，其中23例患者仍然处于无疾病生存状态。相比继续接受曲妥珠单抗治疗，停止治疗患者的PFS率更高，但并无统计学差异[15]。在米兰的一项研究中，6/13例CR的患者在曲妥珠单抗中位治疗14个月后停药仍然存活，且无疾病复发，其中两例患者在105个月和107个月时仍无疾病复发且存活。虽然目前有证据表明，减量或停药可以在保证预后的同时避免过度治疗，但对于达到CR/NED的HER2阳性转移性乳腺癌患者而言，曲妥珠单抗的最佳治疗时长仍不确定[7]，此类患者后续的最佳治疗策略仍需高质量的循证依据以进一步指导临床决策。

新型药物为HER2阳性晚期乳腺癌的“治愈”带来更多可能

作为新一代ADC药物，T-DXd在DESTINY-Breast系列研究中取得了许多突破性进展，特别是DESTINY-Breast03研究的28.8个月的中位无进展生存期，重塑了HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局，使T-DXd成为二线治疗新标准。鉴于T-DXd在二线DESTINY-Breast03研究中取得的21.1%的CR率，DB-03的长期生存数据也值得期待。此外，T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的随机对照3期研究DESTINY-Breast09[16]，正在进行中，是否能挑战当前一线标准THP方案备受关注，其中CR率由于关系到“治愈”可能，也备受瞩目。我们也期待该研究的结果早日公布，造福更多患者。

总结

抗HER2治疗药物的出现显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，为晚期乳腺癌带来了长期生存的希望，甚至颠覆了既往晚期乳腺癌不可治愈的传统观念。获得影像学上的CR是患者长期获益的强预测因素之一，并且有望长期维持NED这种类似于治愈的状态。新型抗HER2治疗药物T-DXd的问世，不仅将HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益提升到前所未有的高度，并且大幅提高了CR比例，为患者创造了更多治愈机会。未来仍有必要追踪CR患者的长期生存结果，并进行荟萃分析等探索，找出有“治愈“潜力的患者，探索晚期患者的分层治疗策略，以进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益。

专家简介

龚畅

中山大学孙逸仙纪念医院 逸仙乳腺肿瘤医院

乳腺外科教授/主任医师 外科学博士 博士生导师

乳腺诊断专科主任 乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记

中国女医师协会乳腺专委会 常委

中国女医师协会临床肿瘤专委会 委员

广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委、青年医师专业组组长

广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委

广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委

广东省预防医学会乳腺癌防治专委会副主委

广东省医学会乳腺病学分会常委

参考文献：

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[2]Tralongo P, Maso LD, Surbone A, et al. Use of the word “cured” for cancer patients—implications for patients and physicians: the Siracusa charter. Curr Oncol. 2015 Feb;22(1):e38–40.

[3]《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》

[4]Kobayashi T, Ichiba T, Sakuyama T, et al. Possible clinical cure of metastatic breast cancer: lessons from our 30-year experience with oligometastatic breast cancer patients and literature review. Breast Cancer. 2012 Jul;19(3):218-37.

[5]He X, Yeung SJ, Esteva FJ. A new paradigm for classifying and treating HER2-positive breast cancer. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Aug;6(8):e1841.

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[7]Niikura N, Shimomura A, Fukatsu Y, et al. Durable complete response in HER2-positive breast cancer: a multicenter retrospective analysis. Breast Cancer Res Treat. 2018 Jan;167(1):81-87.

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[11]Ma F, Yan M, Li W, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31;383:e076065.

[12]Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 22.3 (2021): 351-360.

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[15]Takuwa H, Tsuji W, Yotsumoto F. Patients who achieved long-term clinical complete response and subsequently terminated multidisciplinary and anti-HER2 therapy for metastatic breast cancer: A case series. Int J Surg Case Rep. 2018;52:125-131.

[16]Tolaney SM, Barroso-Sousa R, Jiang Z, et al. Phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with or without pertuzumab vs a taxane, trastuzumab and pertuzumab in first-line (1L), human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC): DESTINY-Breast09. 2021 ESMO 328TiP.

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审批编号：CN-127069 过期日期：2024-12-19

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