食管癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第七大原因[1]。食管癌有两种组织学亚型：食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）[2]。值得注意的是，ESCC在东亚、南亚和中亚以及南非地区具有明显的地理优势，占这些地区所有食管癌病例的约90%[2, 3]。ESCC的主要致病因素包括长期使用烟草和酒精、营养不良、亚硝胺暴露以及摄入刺激性或粗糙的食物[3]。尽管针对ESCC的各种疗法已取得显著进展，但晚期ESCC患者的5年生存率仍仅为15%[2, 4]。因此，了解ESCC进展的分子机制非常重要。

长链非编码RNA（lncRNAs）长度超过200个核苷酸，不具备蛋白质编码能力，可以作为多维调控元件[5]，包括帮助哺乳动物细胞适应各种营养缺乏环境[6, 7]。先前的研究表明，lncRNA GAS5在生长因子缺乏或血清饥饿的情况下上调，从而抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡[8]。此外，LINC01615作为一种由营养缺乏诱导的lncRNA，可通过G6PD介导的PPP激活促进结直肠癌细胞的存活，并协同增强奥沙利铂的敏感性[9]。这些发现表明，lncRNAs可能在营养缺乏条件下帮助细胞适应。然而，癌细胞如何抵抗营养缺乏的精确机制仍大部分尚未明确。

RNA结合蛋白（RBPs）是RNA代谢的关键调控因子，涉及RNA剪接、RNA切割、RNA多聚腺苷化、RNA转运、RNA翻译和RNA降解[10]。越来越多的证据表明，失调的RBPs及其相关的lncRNAs在肿瘤发生和癌症进展中起着关键作用[11]。例如，DGCR5已被确定为一种在ESCC中具有致癌性的lncRNA，它与SRSF1蛋白结合并稳定其功能，从而增强可变剪接事件并促进肿瘤发展[12]。同样，TRA2A蛋白与lncRNA MALAT1相互作用，调节EZH2/β-连环蛋白信号通路，促进ESCC的增殖和迁移[13]。我们还发现，TDP-43作为RBP在转录后水平上稳定TP63 mRNA，显著增强TP63的表达[14]。这些发现强调了RBP在ESCC发病机制中的重要性，并突显了它们作为治疗靶点的潜力。

在本研究中，我们发现了LHFPL3-AS2这种在ESCC细胞中由血清饥饿诱导的lncRNA。LHFPL3-AS2能够在体外和体内促进ESCC细胞的侵袭和转移。其机制在于，LHFPL3-AS2直接与hnRNPA0蛋白结合，增强其与激酶MAPKAP-K2（MK2）的相互作用，并促进hnRNPA0在第84位丝氨酸处的磷酸化。磷酸化的hnRNPA0与多种致癌转录本结合，如BMP7 mRNA，稳定这些mRNA并提高它们在ESCC细胞中的表达水平。有趣的是，LHFPL3-AS2通过上调癌细胞分泌的BMP7，促使巨噬细胞向免疫抑制的M2表型极化，从而促进肿瘤的免疫逃逸和ESCC的进展。总体而言，我们的数据揭示了ESCC进展中一个先前未被重视的LHFPL3-AS2-MK2-hnRNPA0-BMP7轴。