“如果我们可以改善卵巢功能并延长卵巢健康，那么是否也可以借此延长女性的健康寿命？ ”

带着这样的想法，2021 年，来自哈佛大学的分子生物学家 在（以下简称 “寒武纪”）的支持下，成立了专注于女性健康的生物技术公司（以下简称 “Oviva”）。该公司于近日宣布，与马萨诸塞州总医院（MGH）就三项专利达成许可协议，并获得 1150 万美元的种子资金走出了隐匿模式。

近年来，女性生殖期限、女性健康以及相关的不平等问题愈加受到关注，并且正在催生出一个新兴的长寿生物技术产业方向。一些长期专注于老年科学的投资公司，诸如 BOLD Capital Partnersl、Future Ventures、LongeVC 等，已经迫不及待地开始下注。

来自世界卫生组织的研究数据显示，全球范围内女性的平均寿命普遍超过男性，但容易被忽略的一点在于，女性的生育期十分有限。女性的生育高峰期在十几岁到二十多岁之间，30 岁时生育能力开始下降，到 45 岁时已经大幅衰退。

随着年龄的增长，女性卵巢中有限的卵子数量（通常约为一百万）不断减少。而比起其他组织器官，卵巢往往也会更快地失去功能，这一现象被称为异步衰老。该现象是致使女性生育能力下降和更年期来临的原因之一，尽管她们的身体可能还处于相对年轻的状态。

随着卵巢功能下降和更年期前后女性身体的变化，可能会增加疾病风险，例如心血管疾病、免疫功能障碍和骨质疏松症等等，这将对女性健康造成不良影响。而现在，将通过使用工程化的激素药物维持卵巢功能，从而实现延缓衰老、预防疾病的作用。

“从长寿的角度来看，有一个巨大的未满足的需求，同时也是巨大的机会，” 对此谈到，“通过支持卵巢功能， 旨在减少与更年期相关的负面健康后果，从而延长女性的健康寿命。”

使用工程化激素实现可逆的卵巢 “冻结” 疗法

2020 年， 作为常驻科学家加入了，该公司长期致力于癌症、心脏病和阿尔茨海默病等衰老疾病的研究及疗法开发。Robinton 发现，长寿领域中有关女性健康的内容几乎仍是一片空白。因此，她说服了寒武纪的联合创始人兼首席执行官 ，将卵巢老化问题添加到了研究清单中。

作为旗下的管道公司， 于 2021 年第一季度正式启动。 担任该公司的联合创始人兼首席执行官，另外两位联合创始人则是来自哈佛医学院的 院士和 教授。

是生殖医学的先驱之一，也是最早研究抗缪勒管激素（AMH，也称为 MIS）的专家之一。AMH 是一种与性别分化和生殖相关的激素，通常在试管受精（IVF）中被用于评估个体的生育能力。

早在 1970 年代， 就发表了 AMH 相关论文。经过半个多世纪的研究，她个人将更多精力放在激素对于卵巢癌的作用研究中。在此期间，她与 博士共同定义了 AMH 基因在卵巢中的功能。

▲图丨 David Pépin 与 Patricia K. Donahoe（来源：healthylongevitychallenge.org）

研究表明，AMH 能够抑制卵巢中卵泡的成熟进程。敲除了 AMH 相关基因的雌性小鼠在最开始仍具有生育能力，但发现其体内卵泡的成熟进程加快，致使生育窗口开始不受控制的缩短。而在对照试验中， 注意到，使用 AMH 淹没卵巢则能够抑制卵泡成熟的进程。

“我们偶然发现了这一点，” 表示，“结果让我们大吃一惊。当我们添加 AMH 时，几乎所有未成熟的卵泡都停止了生长。” 这意味着其在很大程度上将排卵过程实现了 “冻结”，从而保留并延长了卵巢产生成熟卵子的期限。

2017 年，和 的研究团队通过输注 AAV9-MIS 基因疗法，成功地在小鼠体内实现了可逆的卵巢 “静止”。在治疗 1-2 个月后，观察到小鼠的卵巢尺寸减小，这表明处于发育中的卵泡逐渐耗尽。经过计数发现，卵巢内几乎完全没有已经进入生长期的卵泡，包括初级卵泡、次级卵泡和窦卵泡。这表明原始卵泡的激活进程确实被阻断了。

▲图丨 AAV9-MIS 治疗导致可逆的卵巢静止（来源：Proc Natl Acad Sci）

在此之后，研究团队将已经接受了基因治疗并已经耗尽生长卵泡的小鼠卵巢在 60 天后原位移植到 MIS 正常生理水平环境中，仅 12 天后即有可见的次级卵泡和窦卵泡。这说明卵泡的生长过程被 “重新唤醒”。

▲图丨用 MIS 蛋白临时处理后诱导的可逆卵泡静止和重新唤醒模型（来源：Proc Natl Acad Sci）

“在成年女性生殖周期中，每个月约有 1,000 个卵泡会成熟，但其中仅有一个会顺利排卵，其余的则会死亡。” 解释道，这个过程最终会导致女性的大部分卵泡耗尽，然后引发更年期。“使用 AMH 限制卵泡生长或将有助于避免女性卵泡被耗尽。”

以此为基础，和 开发了经过生物工程改造的 AMH 激素。临床前数据表明，经过改造的 AMH 可以在化疗期间保护未成熟卵泡，除此之外，该疗法还具有提高成熟卵子数量的潜力，以便改善 IVF 方案。

目前，已经从马萨诸塞州总医院获得了该化合物的专利许可，并将推进至小鼠和非人类灵长类动物的临床前试验阶段。Oviva 的目标是通过限制卵泡生长从而减缓其储备消耗，延长卵巢功能，最终延长女性的健康寿命。

据 透露，该公司计划利用种子轮资金将该项目于今年内推进至 IND 阶段。除此之外，该公司还有其他未公开并处于早期开发阶段的项目。“但我们强烈认为应该将注意力集中在第一个项目上，并且有效推动其向前发展。通过这一重点突出、严格的计划， 旨在尽可能地降低风险，并且高效地进入诊所。”

如果该首推药物失败，她补充道，“ 将转向研究可延长卵巢功能并最终延长女性健康寿命的替代疗法。”

女性的生育寿命与众多健康问题息息相关

成立 的契机来源于 自身对于生育的忧虑。2018 年，31 岁的 Robinton 正值事业发展期，对未来自己可能会因生孩子面临的窘境深感担忧，于是她开始深入研究生育问题，其中包括有关卵巢的一切已知和未知的研究。

“我惊恐地意识到我对生殖生物学和女性健康的基本方面知之甚少，尽管我是一名生物学博士。” 认为，当前对于女性健康研究领域的资金投入远远不够，并且大部分生物技术公司对于这一方向也普遍缺乏关注。

▲图丨 Daisy Robinton（来源：Forbes）

2018 年，美国国立卫生研究院（NIH）的预算中仅有 15% 用于女性健康，其中包括对子宫内、青春期前、生育相关和绝经前后状况的研究，且只有 4300 万美元用于生殖衰老。

另一方面，美国的临床试验于 1991 年才要求临床试验需在两性中进行；直到 2016 年，NIH 才要求生物医学研究必须覆盖两性。在此之前，该类研究一直主要在雄性身上进行。

这就导致在医疗保健系统的各个领域中，女性群体在治疗后产生的不良事件均多于男性。 表示，“我们的医疗保健系统忽视了各个层面的女性健康。”

而在过去的几年中，人们对于女性健康的兴趣逐渐增大，并且刺激了大批用于研究女性生理学的资金涌入。“现在是将 AMH 从临床前研究带到临床测试的最佳时机，” 此前声称，“在目前生殖权利受到围攻的情况下，保留或延长卵巢功能将对女性的生殖健康产生广泛影响。”

知名风险投资家 Maryanna Saenko 同样表示：“女性的生育寿命正在成为一个值得关注的投资领域，因为它实际上与众多重要的健康问题息息相关。投资者需要认识到，在不关注女性生育寿命的情况下解决长寿问题，是一幅可笑的不完整图景。”Saenko 此前分别支持了和另一家投身于解决卵巢问题的公司 。

▲图丨更年期导致多种疾病（来源：Gameto）

与 不同，旨在利用细胞重编程技术制造出工程化的女性生殖系统细胞（例如卵母细胞前体）。目前，该公司建立起具备测序功能的卵巢治疗平台，以解决更年期健康问题并提高辅助生育能力。另一方面，该公司的科学顾问委员会聘请到了基因组学教父 坐镇，同样引发关注。

尽管研究路径不同，但他们的目标实际是相似的。“坦率地说，我认为这一点非常重要。最终，女性和患者能够面对众多疗法具有选择的余地，不同的人会想要或需要不同的疗法。” 对此表示。

近年以来，越来越多的女性科学家和企业创始人正在为女性健康领域起到了积极地推动作用。并且，人们也已经意识到，女性健康市场实际上十分巨大，而其中的大部分当前仍然是一片空白。

“我认为女性对于她们的需求可以更加直言不讳，” 的创始人兼首席执行官 博士通过评论文章指出，“对于女性健康相关的研究不仅有利于理解其背后机制，事实上，这些机制将同时惠及两性健康。因为我们历来在生物医学研究和临床开发中忽视女性，所以未知的东西太多了。”

参考资料：

• https://www.ovivatx.com/

• https://www.prnewswire.com/news-releases/oviva-therapeutics-a-cambrian-biopharma-pipeco-announces-seed-financing-and-exclusive-license-with-massachusetts-general-hospital-to-develop-therapeutics-to-extend-healthspan-in-women-301550540.html