1、adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled optima trial,optima随机、安慰剂对照研究 阿达木单抗联合甲氨蝶呤 vs 甲氨蝶呤单药： 以ra患者稳定的低疾病活动度为评价标准的治疗方案调整,研究背景与目的,研究背景： 生物制剂出现以来，风湿疾病的治疗体系

2、发生了改变。它可以有效的缓解类风湿关节炎的症状，控制疾病进展 但是，一种生物制剂与甲氨蝶呤(methotrexate, mtx)联用与甲氨蝶呤单药治疗相比对于维持ra患者低疾病活动度的长期获益尚未明确 研究目的： optima研究旨在评估早期ra(达到或未达到稳定的低疾病活动度)患者使用阿达木单抗联合mtx或mtx单药的治疗策略调整,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,研究设计,研究设计： 本研究为期78周，属于随机、双盲、安慰剂对照研究 来自欧洲、北美、南美、非洲、澳大利亚、新西兰的161所医疗机构

3、参加 研究分为二个时期,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,入组与排除标准,入组标准： 18岁，处于疾病活动期的ra患者(持续时间1年)，诊断标准参照1987年修订的acr(美国风湿病协会)分类标准 排除标准： 之前接受过肿瘤坏死因子抑制剂、 mtx或两种以上dmards治疗；免疫功能不全；孕期或计划怀孕 接受nsaid、强的松或相当于强的松(10mg/d)协同治疗的患者需在基线之前至少4周达到稳定的用药剂量,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s01

4、40-6736(13)61751-1,一期研究分组,1636名患者,1032名患者1:1随机分组,阿达木单抗+ mtx 联合治疗组(n=515,安慰剂+ mtx 单药治疗组(n=517,466名患者完成一期研究,460名患者完成一期研究,604名患者脱落,49名患者脱落,57名患者脱落,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,207名达到稳定的低疾病活动度(das3.2)在第22周和第26周,259名未达到稳定的低疾病活动度(das3.2)在第22周和第26周,112名达到稳定的低疾病活动度(das3.2

5、)在第22周和第26周,348名未达到稳定的低疾病活动度(das3.2)在第22周和第26周,安慰剂+ mtx组 (阿达木单抗中断组，n=102,阿达木单抗+ mtx组(阿达木单抗持续组，n=105,开放性阿达木单抗+ mtx组(阿达木单抗继续组，n=259,安慰剂+ mtx组 (mtx单药组，n=112,开放性阿达木单抗+ mtx组(阿达木单抗解救组，n=348,89名完成,95名完成,216名完成,97名完成,295名完成,10脱落,43脱落,53脱落,二期研究分组,466名患者完成一期研究,460名患者完成一期研究,13脱落,15脱落,smolen js, et al. lancet.2

6、013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,主要终点： 随访结束(第78周)时，患者达到低疾病活动度评价标准(acr20,50,70以及das28)以及影像学检查(总sharp评分(tss)改变0.5)疾病无进展,主要终点,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,持续联用阿达木单抗+mtx，ra患者远期疾病活动度控制更佳,结果： 一期研究结果，阿达木单抗组acr20,50,70反应率均高于mtx单药组 二期研究结果，三组患者acr20反应率相当；阿达木单抗持续治疗组acr

7、50，70反应率显著高于阿达木单抗中断组和mtx单药治疗组 结论：持续联用阿达木单抗+甲氨蝶呤，ra患者远期疾病活动度控制更佳,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,即使ra患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗,结果：以das28为评价标准 一期研究以及二期研究前期 患者疾病活动度控制良好的顺位：阿达木单抗持续组阿达木单抗中断组甲氨蝶呤单药组 二期研究后期： 顺位发生改变：阿达木单抗持续组甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组 结论：即使ra患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物

8、制剂的治疗,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,阿达木单抗持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优,相比于基线的tss评分改变,时间(周,结果： 78周二期研究结束时 tss改变最小的是阿达木单抗持续治疗组 改变最大的是mtx单药治疗组 结论：阿达木单抗+mtx持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,甲氨蝶呤单药组,阿达木单抗中断组,阿达木单抗持续组,患者数,

9、112,104,102,109,102,98,109,102,98,mtx单药治疗未达标时加用阿达木单抗可有效改善达标率,结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标(第26周)时，调整治疗方案，加用阿达木单抗可有效改善达标率,患者比例(,患者比例(,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,阿达木单抗+mtx联合治疗组(一期研究，n=513,阿达木单抗解救组，第52周，n=348,阿达木单抗解救组，第78周，n=348,起始就联合阿达木单抗与mtx控制ra疾病进展效果更佳,一期研究： 阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗组能够更

10、有效的控制ra患者疾病进展(影像学标准) 二期研究： 对于甲氨蝶呤单药治疗未能延缓疾病进展的患者，加用阿达木单抗可以有效的减缓ra患者疾病进展(影像学标准) 结论：生物制剂比传统的dmards更有效控制疾病进展(影像学标准) ，且起始就联合两种药物治疗控制效果更佳,相比于基线的tss评分改变,时间(周,联合治疗组 (一期研究，n=508,阿达木单抗解救组 (n=331,smolen js, et al. lancet.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,不良反应发生率未见组间差异,不良反应发生率无组间差异,smolen js, et al. lanc

11、et.2013 oct 25. pii: s0140-6736(13)61751-1,基于丹麦danbio登记库横向对比阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗治疗ra的反应率、缓解率和治疗依从性,丹麦全国danbio登记库中临床实践8年监测结果,hetland ml, et al. arthritis rheum.2010 jan;62(1):22-32,扩展研究,研究概述,目的 比较阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率和治疗依从性 确定疗效的临床预后因素 方法 对象来自丹麦全国danbio登记库中接受常规治疗的风湿科患者 2326例首度使用tnf-拮抗剂的患者入选

12、疗效指标：acr，eular，das28，haq，cdai，等 结果 结论 阿达木单抗的反应率、缓解率最高，英夫利昔单抗的反应率、缓解率、治疗依从性最低,疗效(acr70反应率)的优势比(or) 阿达木单抗vs 英夫利昔单抗2.05 阿达木单抗vs 依那西普1.15 依那西普vs 英夫利昔单抗1.78,停药的风险比(hr) 英夫利昔单抗vs 阿达木单抗1.35 英夫利昔单抗vs 依那西普1.98 阿达木单抗vs 依那西普1.47,hetland ml, et al. arthritis rheum.2010 jan;62(1):22-32,16,研究结果12个月,疗效反应率/缓解率的的lund

13、ex校正分析(剔除脱落患者) 阿达木单抗组疗效最佳、依那西普组其次、英夫利昔单抗组最差,p0.0001,结论：阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗,hetland ml, et al. arthritis rheum.2010 jan;62(1):22-32,患者比例(,研 究 结 论,持续联用阿达木单抗+mtx，ra患者远期疾病活动度控制更佳 即使ra患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗 阿达木单抗+mtx持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优 mtx单药治疗未达标时加用阿达木单抗可有效改善达标率，起始就联合阿达木单抗与mtx控制ra疾病进展效果更佳 阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗,tnf-单克隆抗体的技术革新,全人源,1st 鼠源,2nd 嵌合,3rd 人源,10% 鼠蛋白,人源(无鼠蛋白,25% 鼠蛋白,100% 鼠蛋白,英夫利昔单抗,cdp571 cdp870 (赛妥珠单抗,mak195,阿达木单抗,制备全