类风湿关节炎(RA)是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病,可发生于任何年龄。RA的发病机制目前尚不明确,其基本病理表现为滑膜炎,并逐渐出现关节软骨和骨破坏,最终导致关节畸形和功能丧失,可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等。流行病学调查显示,我国RA的患病率为0.42%,患者总数约500万,男女比约为1∶4。随着RA患者病程的延长,残疾率升高。我国RA患者在病程1~5年、5~10年、10~15年及≥1年的致残率分别为18.6%、43.5%、48.1%和61.3%。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降,亦给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。
近年来,美国风湿病学会(ACR)、欧洲抗风湿病联盟(EULAR)及亚太风湿病学会(APLAR)等国际学术组织分别制订了RA诊疗指南,更新了RA分类标准及目标诊疗策略。中华医学会风湿病学分会亦于2010年发布了RA诊疗指南,并于2018年进行了更新,然而,各类指南对指导我国RA诊疗实践仍存在诸多挑战。一方面,RA指南仍在根据最新的临床研究结果进行更新;另一方面,国际RA指南极少纳入中国人群的流行病学与临床研究证据;此外,国外风湿科医师的诊疗过程和用药习惯与我国风湿科医师亦有差异。因此需要采用公认的指标评价疗效,规范诊断及治疗路径,中华医学会风湿病学分会组织国内有关专家,在借鉴既往指南和国内高质量研究的基础上,制定了最新且符合我国国情的RA诊疗规范,旨在提高临床医师正确诊断与恰当治疗RA的水平。
一、临床表现
多中心注册研究显示,我国RA患者出现关节症状的平均年龄为46.15岁,确诊年龄平均为48.68岁。病情和病程具有异质性,可以表现为单关节炎至多关节炎。
(一)关节表现
典型表现为关节炎,不同程度的疼痛肿胀,可以伴活动受限,晨僵长达1 h以上。以近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝、踝和足趾关节受累最为多见,通常呈对称性;亦可累及颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节。长病程患者可以发生关节畸形,如腕关节强直、肘关节伸直受限、掌指关节尺侧偏斜、手指的“天鹅颈”和“纽扣花”畸形等等,严重者关节周围肌肉逐渐萎缩导致功能进一步丧失、生活不能自理。
(二)关节外表现
RA还可累及关节以外的内脏器官,表现为肺间质病变、类风湿结节、皮肤溃疡及神经系统、心脏、眼部病变等,亦常继发干燥综合征、骨质疏松症等,这些表现往往与RA控制不佳有关。
1.肺部:间质性肺病是RA最常见的关节外表现。一项我国RA临床特征的大样本横断面研究显示,RA合并肺间质病发生率14.7%。此外,肺内可出现多发圆形类风湿结节、胸腔积液等表现,需与感染、结核、肿瘤相鉴别。
2.皮肤表现:类风湿皮下结节常见于易摩擦部位(如前臂伸侧、跟腱、枕骨结节等),质韧且常常紧贴骨膜,活动度差,是RA特征性的表现,与疾病活动相关。另外,皮肤可因继发血管炎发生溃疡、指/趾端坏疽等。
3.神经系统:RA增生的滑膜可压迫局部神经,导致卡压综合征,如腕管综合征;环枢椎半脱位可导致颈髓受压。偶见周围神经病变,机制与血管炎及缺血性神经病有关。
4.眼部:活动性RA可导致巩膜炎,少数角膜溃疡、虹膜睫状体炎等。RA继发干燥综合征最常见的表现为干燥性结膜角膜炎。
5.心血管系统:少见的情况下RA可导致心包积液。最为重要的是,RA是发生冠状动脉疾病的独立危险因素。
6.血液系统:最常见的是贫血,常与RA疾病活动相关。长病程RA患者中可出现白细胞计数下降、血小板计数下降、脾大的表现,抗核抗体阳性,称为Felty综合征。
7.肾脏:RA本身很少累及肾脏,但可合并IgA肾病、膜性肾病等,长期未得到很好控制的RA可能继发肾脏淀粉样变性。另外,需警惕药物导致的间质性肾炎、肾小管坏死等。
8.RA继发干燥综合征最为常见,患者可有口眼干表现,血清学表现为抗SSA/SSB抗体等自身抗体阳性,可伴高球蛋白血症。
9.骨质疏松:RA患者早期即可出现,炎症、制动、吸烟、女性、绝经、低体重及糖皮质激素的长期应用等,均为RA患者骨折的危险因素。应避免长期使用糖皮质激素治疗,因为患者常发生多部位骨折。
此外,RA可能导致患者出现乏力、体重下降、低热等全身表现。我国一项RA主要合并症及相关危险因素的注册登记研究显示,心血管疾病、骨折、恶性肿瘤是RA常见的伴随疾病,高龄和长病程是出现上述合并症的危险因素。这些合并症将影响患者预后和生活质量,亦需关注。
二、辅助检查
(一)血常规
活动期RA患者常见慢性病贫血、血小板计数增多,以及红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)等急性期反应物升高。
(二)自身抗体
临床上普遍使用且对RA诊断价值最高的自身抗体是类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体。Meta分析显示,对RA诊断,RF的敏感度为69%,特异度为85%;抗CCP抗体的敏感度为50%~80%,但特异度>90%。高滴度抗CCP抗体或RF阳性的RA患者更易发生骨破坏,合并心血管疾病、肺间质病变等关节外表现,是RA预后不良因素。另外,抗角蛋白抗体(AKA)、抗核周因子(APF)、抗突变型瓜氨酸波形蛋白(MCV)抗体、抗氨甲酰化蛋白(CarP)抗体和抗葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)抗体对诊断RA亦有一定价值。
(三)影像学检查
1. X线:是检测RA患者关节骨破坏最经典的影像学方法,但发现早期骨破坏的敏感性差,亦不能显示滑膜炎、骨髓水肿等炎性病变,因此对RA的早期诊断和短期疗效判定有非常大的局限性,目前主要用于随访中,以判定患者骨结构改变的进展情况。X线上RA的改变可分为4期:Ⅰ期见骨质疏松,无骨破坏;Ⅱ期见骨质疏松,可有轻度软骨下骨质破坏,无关节畸形;Ⅲ期见骨质疏松、骨质破坏和关节畸形,无纤维性或骨性强直;Ⅳ期出现纤维或骨性强直。
2. 超声:可以发现RA关节滑膜增生/滑膜炎症、关节腔积液、肌腱炎/腱鞘炎、滑囊炎、骨侵蚀等多种RA常见的病变。超声对滑膜炎症有较高的检出率,可以非常早期发现骨侵蚀,因此借助超声可明显提高RA的诊断率,2010年ACR/EULAR制定的RA分类标准已将超声检查明确有滑膜炎的关节计数纳入至标准中。另外,超声有助于判定RA活动性,对达到临床缓解的RA,超声能预示未来关节侵蚀和疾病复发的亚临床滑膜炎,有助于指导药物的成功减停。超声实时、动态的影像能指导关节、腱鞘、滑囊穿刺进针的方向和深度,监测穿刺的全过程,提高关节腔内或肌腱旁穿刺抽液或药物注射的准确性。超声具有便捷、价格低、无辐射等优势,已成为RA诊疗过程中不可或缺的影像学工具。
3. 磁共振成像(MRI):MRI在识别滑膜炎、骨侵蚀等典型病变的基础上,还可以发现代表早期炎症的骨髓水肿,因此可以为RA的早期诊断、判定疾病活动性和评估预后提供重要依据。MRI在辅助诊断和监测疗效方面的价值与超声相当,但受到费用高、耗时长、设备等限制,在RA患者随访中较少应用,在全国,尤其是基层医院的应用也受到很大制约。
三、RA分类标准
1.1987年美国风湿病学会(ARA)制定的RA分类标准:见表1。
表1 1987年美国风湿病学会制定的类风湿关节炎分类标准
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序号 |
项目 |
定义 |
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1 |
晨僵 |
持续至少1 h |
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2 |
多关节炎 |
14个关节区中至少累及3个关节区(双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节) |
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3 |
手关节炎 |
关节肿胀累及近端指间关节、掌指关节、腕关节中至少一个关节 |
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4 |
对称性关节炎 |
两侧关节同时受累 |
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5 |
类风湿结节 |
皮下结节常见于易摩擦部位(如前臂伸侧、跟腱、枕骨结节等) |
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6 |
类风湿因子阳性 |
血清类风湿因子水平升高 |
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7 |
放射学改变 |
手腕关节X线片显示骨侵蚀改变 |
注:1~4项的病程必须持续超过6周;符合7项中至少4项,排除其他关节炎,可诊断RA
2. 2010年ACR/EULAR制定的RA分类标准:(1)至少一个关节表现为临床滑膜炎;(2)滑膜炎不能用其他疾病解释;(3)X线未见到典型的骨侵蚀改变。
如满足上述3个条件,则进行4项评分(表2),最高分为10分,当总分≥6分时可诊断RA。
表2 2010年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的类风湿关节炎分类标准的项目评分
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项目 |
评分(分) |
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A受累关节 |
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1个大关节a |
0 |
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2~10个大关节 |
1 |
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1~3个小关节(伴或不伴有大关节受累) |
2 |
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4~10个小关节(伴或不伴有大关节受累) |
3 |
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>10个关节(至少1个小关节) |
5 |
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B自身抗体 |
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|
RF和抗CCP抗体均阴性 |
0 |
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RF或抗CCP抗体至少一项低滴度阳性(>正常参考值上限) |
2 |
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RF或抗CCP抗体至少一项高滴度阳性(>正常参考值上限3倍) |
3 |
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C急性期反应物 |
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CRP和ESR正常 |
0 |
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CRP或ESR升高 |
1 |
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D滑膜炎持续时间 |
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<6周 |
0 |
|
≥6周 |
1 |
注:a大关节包括肩、肘、髋、膝、踝关节;小关节包括腕、掌指关节、近端指间关节、跖趾关节2~5;不包括远端指间关节、第一腕掌关节、第一跖趾关节;RF为类风湿因子;CCP为环瓜氨酸多肽;CRP为C反应蛋白;ESR为红细胞沉降率
3. 1987年ARA制定的RA分类标准可很好地区分炎性和非炎性关节炎,但不能敏感地识别早期RA。2010年ACR/EULAR制定的RA分类标准能发现更多早期RA,使诊断的敏感性由65%提升至85%。
四、RA疾病活动度评估
准确地评估RA疾病活动度对确定治疗方案、评价治疗效果、规范治疗非常重要。目前均采用复合评分的方法进行评估,最常用的是基于28个关节疾病活动度评分(DAS28)、临床疾病活动指数(CDAI)、简化疾病活动指数(SDAI)。复合评分的计算主要基于下述指标,压痛关节数(TJC)、肿胀关节数(SJC)、患者对疾病的总体评分(PGA)、医生对疾病的总体评分(EGA)、ESR及CRP。RA疾病活动度分级见表3。
表3 类风湿关节炎疾病活动度分级
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疾病活动度分级 |
DAS28 |
CDAI |
SDAI |
|
临床缓解 |
<2.6 |
≤2.8 |
≤3.3 |
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低疾病活动度 |
≥2.6~<3.2 |
>2.8~<10 |
>3.3~<11 |
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中疾病活动度 |
≥3.2~≤5.1 |
≥10~≤22 |
≥11~≤26 |
|
高疾病活动度 |
>5.1 |
>22 |
>26 |
注:DAS28为28个关节疾病活动度评分;CDAI为临床疾病活动指数;SDAI为简化疾病活动指数
DAS28(分)= 0.56压痛关节数(TJC28)(个)−−−−−−−−−−−−−−−−−√+0.28 压痛关节数(TJC28)(个)+0.28 +ln[红细胞沉降率(ESR)(mm/1h)]+0.014×[患者对疾病的总体评分(PGA)(分)]
SDAI(分)= 压痛关节数(TJC)(个)+肿胀关节数(SJC)(个)+患者对疾病的总体评分(PGA)(分)+医生对疾病的总体评分(EGA)(分)+C反应蛋白(CRP)(mg/dl)
CDAI(分)= 压痛关节数(TJC)(个)+肿胀关节数(SJC)(个)+患者对疾病的总体评分(PGA)(分)+医生对疾病的总体评分(EGA)(分)
另外,2010年ACR/EULAR提出的RA Boolean缓解标准亦常用于判定患者是否达到缓解的治疗目标,当患者同时满足 TJC≤1个,SJC≤1个,CRP≤1 mg/dl,PGA≤1分(0~10分)时,定义为临床缓解。
上述RA不同疾病活动度的定义程度有所差异,SDAI和CDAI相对严格,而DAS28较为宽松,即使达到DAS28定义的临床缓解,约半数患者仍会在超声或MRI可见亚临床滑膜炎,其疾病复发和骨侵蚀进展的风险明显增加。因此建议在RA达标治疗过程中选择较为严格的治疗目标,目前推荐SDAI和CDAI评估RA的疾病活动度,以临床缓解为目标时亦可采用Boolean标准。
五、治疗目标、策略和方案
RA治疗的总体目标是改善关节肿痛的症状、控制疾病进展、降低致残率,改善患者的生活质量。
早期治疗和达标治疗(treat-to-target)是近年来RA最重要的治疗策略,显著改善了患者的预后。目前RA治疗的首要目标是临床缓解,对长病程患者可选择低疾病活动度为替代治疗目标。达标治疗指通过严密监控和及时调整治疗方案,尽快达到并维持治疗目标。对初治或中高疾病活动度的RA患者,应每月监测疾病活动度;治疗后达到临床缓解或低疾病活动度者,可每3~6个月监测1次;如果治疗3个月疾病活动度改善<50%或6个月未达标,应及时调整治疗方案。
RA治疗主要依赖药物。改变病情抗风湿药(DMARDs)可有效控制或延缓疾病的发展,是治疗RA最关键的药物。近20年来,RA的治疗药物突飞猛进的发展不仅给患者带来了更多的选择,且显著提高了疗效,越来越多的患者能够达到治疗目标,极大地改善了患者的预后。DMARDs包括四大类药物,传统合成DMARDs、靶向合成DMARDs、生物原研DMARDs及生物类似药DMARDs。不同情况的RA,其规范治疗的用药和路径如下:
(一)初治RA的用药方案
RA一经确诊,应尽早开始DMARDs治疗。常用传统合成DMARDs的起效时间、用法、不良反应及特殊人群的使用见表4。传统合成DMARDs目前仍然是RA治疗的一线用药,其中甲氨蝶呤作为基石药物,首选推荐单药治疗,存在甲氨蝶呤禁忌或不耐受的情况下,可考虑来氟米特或柳氮磺吡啶。传统合成DMARDs起效较慢,约需1~3个月,因此在中、高疾病活动度RA患者中可联合糖皮质激素作为桥接治疗,以快速控制症状。糖皮质激素的起始剂量、给药途径可视患者具体情况而定,但不建议长期使用,应在3个月内逐渐减停。
表4 常用传统合成改善病情抗风湿药的起效时间、用法、不良反应及特殊人群的使用
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药物 |
起效时间 |
常规用法用量 |
给药途径 |
需重点监测的毒副反应 |
妊娠期/哺乳期 |
围手术期 |
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甲氨蝶呤 |
1~2个月 |
10~20 mg,每周1次 |
口服,皮下注射,静脉注射 |
胃肠道反应,骨髓抑制,肝功能异常 |
禁用,孕前停用至少3个月 |
可用 |
|
来氟米特 |
1~2个月 |
10~20 mg,每日1次 |
口服 |
肝毒性,骨髓抑制 |
禁用,孕前停用2年,或使用考来烯胺进行药物洗脱 |
术前及术后均停用1周 |
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柳氮磺吡啶 |
1~2个月 |
1000 mg,每日2~4次 |
口服 |
皮疹,胃肠道不适 |
可用 |
可用 |
|
羟氯喹 |
2~3个月 |
200 mg,每日2次 |
口服 |
眼毒性,皮疹,心脏毒性 |
可用 |
可用 |
|
艾拉莫德 |
1~2个月 |
25 mg,每日2次 |
口服 |
胃肠道反应 |
禁用 |
可用 |
|
雷公藤多苷 |
1~3个月 |
10~20 mg,每日3次 |
口服 |
生殖毒性,骨髓抑制,肝肾毒性 |
禁用 |
可用 |
(二)初始传统合成DMARDs治疗未达标RA患者的用药方案
传统合成DMARDs治疗3个月疾病活动度改善<50%或6个月未达标者,应根据有无合并预后不良因素及时调整治疗方案。对无预后不良因素者可在原有单药治疗的基础上,联合另一种或两种传统合成DMARDs治疗继续观察,如甲氨蝶呤联合来氟米特,甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶,甲氨蝶呤联合羟氯喹,甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶及羟氯喹等;而对合并预后不良因素或糖皮质激素减停失败者,应及早联用一种靶向药物(生物原研DMARDs或生物类似药DMARDs或靶向合成DMARDs)治疗,各种靶向药物的选择无优先推荐。靶向药物可抑制RA的核心致炎因子或关键免疫细胞功能,快速缓解RA病情。目前我国常用的靶向DMARDs如下:
1. 肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂:是我国RA治疗中应用最早、最常用的生物制剂,主要有两大类,可溶性TNF受体-IgG1 Fc段融合蛋白和TNFα单克隆抗体,均通过拮抗导致炎症的重要细胞因子TNFα迅速阻断RA的炎症级联反应,具有快速抗炎、降低RA疾病活动度、阻止骨质破坏的作用。前者以依那西普/注射用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白为代表,后者包括英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗及赛妥珠单抗。我国RA患者使用TNFα抑制剂需高度警惕乙型肝炎病毒复制及结核复燃的风险。此外,充血性心力衰竭的患者避免使用。我国常用TNFα抑制剂的结构、特性、用法用量、特殊人群的使用见表5。
表5 常用肿瘤坏死因子(TNF)α抑制剂的结构、特性、用法用量、特殊人群使用
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药物 |
结构与特性 |
常规用法用量 |
给药途径 |
妊娠期 |
哺乳期 |
围手术期 |
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依那西普 |
可溶性TNF受体-IgG1Fc段融合蛋白 |
50 mg,每周1次 |
皮下注射 |
早中期 |
可用 |
依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗术前停用3~5个半衰期;术后伤口愈合后再考虑继续使用 |
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英夫利西单抗 |
人鼠嵌合型TNFα单克隆抗体 |
每次3~10 mg/kg,第0、2、6周;之后每8周1次 |
静脉滴注 |
16周前 |
可用 |
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阿达木单抗 |
人源化TNFα单克隆抗体 |
40 mg,每2周1次 |
皮下注射 |
早中期 |
可用 |
|
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戈利木单抗 |
全人源化TNFα单克隆抗体 |
50 mg,每月1次 |
皮下注射 |
早期(尽量不用) |
可用 |
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赛妥珠单抗 |
聚乙二醇化人源化TNFα单克隆抗体Fab片段 |
400 mg/次,第0、2、4周;后每4周1次 |
皮下注射 |
全程 |
可用 |
2. 白细胞介素(IL)-6受体拮抗剂:托珠单抗是人源化抗IL-6受体的单克隆抗体,通过与可溶性和膜结合IL-6受体的特异性结合,抑制RA发病中的核心炎性介质IL-6介导的炎症级联反应。用于传统合成DMARDs或 TNFα抑制剂治疗效果不佳的活动性RA,可与传统合成DMARDs联用,亦可以单用。常用剂量为8 mg/kg,每4周静脉滴注1次。不良反应包括感染、血脂异常等。
3. T细胞共刺激信号调节剂:阿巴西普是由细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)胞外结构域与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白,通过阻断T细胞活化所需第二信号抑制T细胞活化,用于治疗对传统合成DMARDs或TNFα抑制剂疗效不佳的活动性RA。阿巴西普可能为抗CCP抗体阳性的RA患者带来更多临床获益。常用剂量为125 mg/周,皮下注射。严重感染风险可能少于其他生物DMARDs,但轻微增加肿瘤风险。
4. 抗CD20单抗:利妥昔单抗是针对CD20的人鼠嵌合单克隆抗体,通过清除B细胞,抑制自身免疫炎症。主要用于传统合成DMARDs或TNFα抑制剂疗效不佳的活动性RA,尽管在国外使用多年,我国目前尚无这一适应证。推荐剂量为每次1 000 mg,第1天和第15天各静脉滴注1次,使用前应予甲泼尼龙和抗组胺药预防过敏反应。此外,需注意感染的风险,不建议用于低丙种球蛋白血症的RA患者。
5. 生物类似药DMARDs:在结构、安全性和有效性方面与生物原研DMARDs有相似性的生物制剂。我国已有多种针对不同靶点的生物类似药DMARDs相继获批上市,如依那西普、阿达木单抗及利妥昔单抗的生物类似药,为临床治疗RA提供了新的选择。
6. Janus激酶(JAK)抑制剂:属于靶向合成DMARDs。JAK是一种非受体酪氨酸蛋白激酶,介导多种促炎细胞因子胞内信号传导。与生物制剂抑制单个炎性因子不同,JAK抑制剂可同时抑制依赖JAK通路的多种炎性因子,临床用于对传统合成DMARDs或生物制剂疗效不佳的RA患者。目前获批用于治疗RA的JAK抑制剂有托法替布和巴瑞替尼。托法替布为JAK1和JAK3的抑制剂,常用剂量为每次5 mg,每日2次;巴瑞替尼为JAK1和JAK2的抑制剂,每次2~4 mg,每日1次。靶向合成DMARDs为口服制剂,使用方便。JAK抑制剂所致肿瘤与感染的发生率与TNFα抑制剂相当,托法替布治疗相关带状疱疹发生率有所增加。已有托法替布的多种仿制药物在我国上市,与原研药物具有生物等效性,价格更低。
(三)靶向药物治疗未达标RA的用药方案
一种生物DMARDs或靶向合成DMARDs治疗RA未能达标,应考虑换用另一种靶向药物,优先考虑换用另一种作用机制的生物DMARDs或靶向合成DMARDs。对TNFα抑制剂治疗继发失效的RA,可考虑换用另一种TNFα抑制剂继续治疗。
(四)RA治疗达标后药物减停的原则
病情得到控制的RA应在3个月内停用糖皮质激素,停药后,在继续维持传统合成DMARDs治疗的前提下,对已经维持达标状态至少6个月的患者可逐渐减停靶向药物,停药后仍处于持续临床缓解者,可考虑减量传统合成DMARDs,但需严密监测,谨防复发。鉴于RA是一种慢性疾病,不建议停用传统合成DMARDs。
需特别注意的是,在生物DMARDs或靶向合成DMARDs治疗前均应完善乙型肝炎与结核筛查。潜伏结核感染者行预防性抗结核治疗至少1个月后方可开始靶向药物治疗,之后每3个月进行结核评估。活动性结核感染者至少应完成3~6个月的抗结核治疗,且痰抗酸杆菌检测阴性后方可采用靶向治疗,抗结核治疗需持续9~12个月。乙型肝炎病毒感染的RA患者,应同时使用抗乙型肝炎病毒药物治疗,并复查肝功能和核酸,监测病毒有无复制。
(五)合并关节外表现的RA治疗
当RA患者出现关节外受累(如肺、眼、神经系统等)或重叠其他结缔组织病时,在DMARDs治疗方案基础上,可酌情根据受累部位、严重程度予以个体化糖皮质激素治疗。注意监测糖皮质激素相关不良反应,常规予以保护消化道黏膜、防治骨质疏松等对症支持治疗。
(六)其他药物治疗
1. 非甾体抗炎药(NSAIDs):通过抑制环氧化酶活性,减少炎性介质前列腺素合成,减轻关节肿痛,但不能真正改变RA的疾病进程,因此临床上只用于缓解症状,且必须与DMARDs联合使用。临床应用NSAIDs需注意以下几点:(1)个体化用药,尽可能使用最低有效剂量、短疗程;(2)避免同时使用≥2种NSAIDs;避免与糖皮质激素联用;(3)具有消化道出血高风险者,宜用选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂或同时加用质子泵抑制剂;有消化道活动性出血者,禁用NSAIDs;(4)心血管疾病高危人群慎用。
2. 糖皮质激素:能迅速减轻关节肿胀、疼痛,可用于(1)中、高疾病活动度初治RA或更换传统合成DMARDs治疗方案时,在DMARDs治疗基础上,联合糖皮质激素作为桥接治疗,可口服、肌注或静脉注射,尽可能在短期内逐渐减停。(2)RA关节外受累或重叠其他结缔组织病,可根据受累部位、严重程度予以糖皮质激素治疗。
3. 艾拉莫德:作用机制复杂,具有调节免疫平衡、减少炎性因子、抑制B细胞成熟、减少免疫球蛋白分泌等作用,可以改善关节肿痛,但尚未见到抑制RA患者影像学进展的报道。主要在中国和日本使用,安全性较好,常见不良反应如胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞计数减少、皮肤瘙痒等,多数轻微,减停药物后可缓解。
4. 雷公藤多苷及其衍生物:国内RA的临床研究显示,雷公藤多苷在抗炎和抑制影像学进展方面的疗效不亚于甲氨蝶呤,同时价格低廉,临床上仍有使用。但需注意其性腺抑制及生殖毒性,避免用于有生育需求的育龄期RA患者,同时也需警惕其肝肾毒性及骨髓抑制等副作用。
5. 白芍总苷:从白芍类植物中提取出来的有效成分,具有多种机制的免疫调节作用,因其疗效温和,作用较慢,临床可作为传统合成DMARDs治疗的联合用药。常见不良反应为排便次数增多、稀便等,减少药物剂量后可缓解。
6. 99Tcm亚甲基二膦酸盐注射液:为我国原研药物,在国内有治疗RA适应证,联合传统合成DMARDs治疗RA的疗效可能优于单用传统合成DMARDs,但最佳剂量和疗程等需要更多循证医学证据确定。不良反应主要有局部皮疹和静脉炎。
(七)非药物治疗
1. 患者教育及自我管理:通过健康宣传教育,引导RA患者对疾病的正确认识,规律随诊,对诊治方案的主动配合,利于实现达标治疗。RA患者需注意生活方式的调整,包括禁烟禁酒,控制体重,合理饮食,避免感染和适当运动等。30%~60%的RA患者伴有不同程度的焦虑、抑郁情绪,应及时进行心理评估及干预,必要时行精神心理药物治疗。
2. 物理康复治疗:多种理疗方法及中国传统医学针灸、艾灸、推拿等可辅助RA患者改善关节疼痛的症状。
3. 外科手术:可采用外科手术矫正功能受限的关节,提高生活质量。常用的手术包括滑膜切除术、人工关节置换术、关节囊切开/剥离术、腕管松解术等。需注意的是手术并不能根治RA,术后仍需DMARDs治疗。随着RA早期治疗、达标治疗策略的推进及越来越多DMARDs的出现,需要外科手术治疗的患者已明显减少。
六、预后
RA患者预后不佳的危险因素包括,关节肿胀数目多,急性期炎症反应物持续高水平,RF/抗CCP抗体阳性且呈高滴度阳性,早期出现骨破坏,传统合成DMARDs治疗未达治疗目标,尤其是两种或多种传统合成DMARDs联合治疗RA仍处于持续中高疾病活动度等。近二十年来,随着新药的不断涌现,靶向治疗的飞速进展,达标治疗理念的逐步贯彻,越来越多的RA患者病情得到控制,甚至完全缓解,预后已有明显改善。
诊疗要点
1. 对称性多关节肿痛,尤其累及小关节,RF和/或抗CCP抗体阳性患者,应考虑RA。
2. 与1997年ACR制定的RA分类标准比,2010年ACR/EULAR制定的RA分类标准显著提高了早期RA的诊断率。
3. 关节超声及MRI能辅助RA早期诊断、评估疗效、预测复发和骨侵蚀进展,是RA患者管理中不可或缺的辅助工具。
4. RA疾病活动度评估,对确定治疗方案、评价疗效、规范治疗非常关键。
5. 靶向药物的快速发展为RA患者的治疗带来了更多的选择。
6. 早期治疗和达标治疗是近年来RA最重要的治疗策略,极大地改善了患者的预后。
诊疗规范撰写组名单(按姓氏汉语拼音排序):白玛央金(西藏自治区人民医院风湿免疫科);曹恒(浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科);陈竹(中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科);池淑红(宁夏医科大学总医院风湿免疫科);达展云(南通大学附属医院风湿免疫科);戴冽(中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科);戴生明(上海交通大学附属第六人民医院风湿免疫科);丁峰(山东大学齐鲁医院风湿科);董凌莉(华中科技大学同济医学院同济医院风湿免疫科);杜戎(华中科技大学同济医学院协和医院风湿免疫科);段利华(江西省人民医院风湿免疫科);段新旺(南昌大学第二附属医院风湿免疫科);樊萍(西安交通大学第一附属医院风湿免疫科);冯学兵(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科);高洁(海军军医大学第一附属医院风湿免疫科);高晋芳(山西医学科学院 山西白求恩医院风湿免疫科);耿研(北京大学第一医院风湿免疫科);古洁若(中山大学附属第三医院风湿免疫科);郭江涛(宁夏回族自治区人民医院风湿免疫科);何菁(北京大学人民医院风湿免疫科);何岚(西安交通大学第一附属医院风湿免疫科);黄慈波(深圳大学华南医院风湿免疫科);黄烽(解放军总医院第一医学中心风湿免疫科);黄文辉(广州医科大学附属第二医院风湿免疫科);黄新翔(广西壮族自治区人民医院风湿免疫科);黄艳艳(海南省人民医院风湿免疫科);姜德训(解放军总医院第七医学中心风湿免疫科);姜林娣(复旦大学附属中山医院风湿免疫科);姜振宇(吉林大学第一医院风湿免疫科);靳洪涛(河北医科大学第二医院风湿免疫科);李彩凤(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院风湿科);李芬(中南大学湘雅二医院风湿免疫科);李娟(南方医科大学南方医院风湿病诊疗中心);李龙(贵州医科大学附属医院风湿免疫科);李梦涛(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);李芹(云南省第一人民医院风湿免疫科);李懿莎(中南大学湘雅医院风湿免疫科 湖南省风湿免疫病临床医学研究中心);厉小梅(中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科);栗占国(北京大学人民医院风湿免疫科);林禾(福建省立医院风湿免疫科);林金盈(广西壮族自治区人民医院风湿免疫科);林进(浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科);林书典(海南省人民医院风湿免疫科);林志国(哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科);林智明(中山大学附属第三医院风湿免疫科);刘冬舟(深圳市人民医院风湿免疫科);刘升云(郑州大学第一附属医院风湿免疫科);刘晓霞(贵州医科大学附属医院风湿免疫科);刘燕鹰(北京大学人民医院风湿免疫科);刘毅(四川大学华西医院风湿免疫科);刘重阳(重庆医科大学附属第三医院风湿免疫科);鲁静(中国医科大学附属第一医院风湿免疫科);路跃武(首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科);马丽(中日友好医院风湿免疫科);马莉莉(复旦大学附属中山医院风湿免疫科);米克拉依·曼苏尔(新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科);莫颖倩(中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科);潘歆(石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科);戚务芳(天津市第一中心医院风湿免疫科);青玉凤(川北医学院附属医院风湿免疫科);沈海丽(兰州大学第二医院风湿免疫科);沈敏(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);沈南(上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科);石桂秀(厦门大学附属第一医院风湿免疫科);史晓飞(河南科技大学临床医学院 河南科技大学第一附属医院风湿免疫科);帅宗文(安徽医科大学附属第一医院风湿免疫科);宋立军(山东大学齐鲁医院风湿科);苏娟(青海大学附属医院风湿免疫科);苏茵(北京大学人民医院风湿免疫科);孙红胜(山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科);田新平(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);王彩虹(山西医科大学第二医院风湿免疫科);王丹丹(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科);王辉(哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科);王静(云南省第一人民医院风湿免疫科);王立(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);王丽萍(兰州大学第二医院风湿免疫科);王培(河南省人民医院风湿免疫科);王迁(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);王嫱(南京医科大学第一附属医院风湿免疫科);王晓冰(温州医科大学附属第一医院风湿免疫科);王燕(石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科);王永福(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科);王友莲(江西省人民医院风湿免疫科);王玉华(首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科);王昱(北京大学第一医院风湿免疫科);王悦(天津医科大学第二医院风湿免疫科);王志强(联勤保障部队第九八〇医院风湿免疫科);魏蔚(天津医科大学总医院风湿免疫科);吴歆(海军军医大学长征医院风湿免疫科);吴振彪(空军军医大学第一附属医院临床免疫科);武丽君(新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科);夏丽萍(中国医科大学附属第一医院风湿免疫科);向阳(湖北民族大学医学部风湿病发生与干预湖北省重点实验室);肖会(安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科);谢希(中南大学湘雅二医院风湿免疫科);徐沪济(海军军医大学长征医院风湿免疫科);徐健(昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科);薛愉(复旦大学附属华山医院风湿免疫科);严青(福建省立医院风湿免疫科);杨程德(上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科);杨静(绵阳市中心医院风湿免疫科);杨念生(中山大学附属第一医院风湿免疫科);杨娉婷(中国医科大学附属第一医院风湿免疫科);叶霜(上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科);曾小峰(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);柴克霞(青海大学附属医院风湿免疫科);张风肖(河北省人民医院风湿免疫科);张奉春(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);张辉(中山大学附属第一医院风湿免疫科);张江林(解放军总医院第一医学中心风湿免疫科);张莉芸(山西医学科学院 山西白求恩医院风湿免疫科);张缪佳(南京医科大学第一附属医院风湿免疫科);张娜(天津医科大学总医院风湿免疫科);张文(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);张晓(广东省人民医院风湿免疫科);张烜(北京医院风湿免疫科 国家老年医学中心 中国医学科学院临床免疫中心);张学武(北京大学人民医院风湿免疫科);张志毅(哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科);张卓莉(北京大学第一医院风湿免疫科);赵东宝(海军军医大学第一附属医院风湿免疫科);赵久良(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);赵丽珂(北京医院风湿免疫科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院);赵令(吉林大学第一医院风湿免疫科);赵岩(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);赵彦萍(哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科);赵毅(四川大学华西医院风湿免疫科);郑朝晖(空军军医大学西京医院临床免疫科);郑文洁(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);周京国(成都医学院第一附属医院风湿免疫科);朱小春(温州医科大学附属第一医院风湿免疫科);朱小霞(复旦大学附属华山医院风湿免疫科);邹和建(复旦大学附属华山医院风湿免疫科);邹庆华(陆军军医大学第一附属医院风湿免疫科);左晓霞(中南大学湘雅医院风湿免疫科 湖南省风湿免疫病临床医学研究中心)
本文编辑:胡朝晖