专家共识

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根据患者的免疫炎症特征，哮喘主要可分为两种类型：2型哮喘和非2型哮喘。根据炎症分类，2型哮喘包括过敏性哮喘、EOS性哮喘和其他混合性炎症内型/表型（表现为2型生物标志物升高，如FeNO）。2型哮喘由Th2细胞和ILC2共同驱动。根据最新GINA报告，符合以下任何一项标准即可判定为2型哮喘[46]：①血EOS计数≥150/μL；②FeNO≥20 ppb；③痰EOS计数≥2%；④哮喘在临床上是过敏原驱动的。正在使用口服糖皮质激素（oral corticosteroid，OCS）的个体，应在重新检测血EOS计数、血清tIgE或sIgE和FeNO以进行重新评估之前，停止使用或维持最低剂量1~2周，因为OCS对这些标志物水平具有潜在的抑制作用。

最近，GINA 2024建议将低剂量ICS-福莫特罗作为维持和缓解治疗，而非仅按需使用。此外，对于对中高剂量ICS/LABA治疗无反应的重度哮喘，LAMA和生物制剂是主要的额外治疗选择。目前用于治疗2型哮喘的生物制剂包括奥马珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗和特泽利尤单抗。多项Ⅲ期临床研究已证实，这些药物在2型哮喘患者中能够减少急性发作、改善肺功能和哮喘控制，提高患者的生活质量，且耐受性和安全性良好。

慢阻肺病的炎症反应存在多样性，其中约有高达40%的患者主要由2型炎症反应驱动。伴有2型炎症的慢阻肺病患者通常具有血EOS增多、FeNO升高、急性加重频率增加、吸入支气管舒张剂后可逆性更高以及哮喘样症状增加的特点。但目前对于伴有2型炎症的慢阻肺病尚未形成统一的诊断标准，多数研究以血和/或痰EOS升高为判断依据。持续性血EOS≥2%的慢阻肺病患者接近37%，持续性血EOS≥300/μL的患者约占15%~33%。

迄今为止，已有多种生物制剂在伴有2型炎症的慢阻肺病领域进行了探索，但仅抗IL-4Rα（度普利尤单抗）显示出了较为理想的治疗效果。两项Ⅲ期临床试验，即BOREAS研究和NOTUS研究，探索了度普利尤单抗在伴有2型炎症（血EOS≥300个细胞/μL）且有相关急性加重史的中重度慢阻肺病患者中的疗效和安全性。研究结果表明，与安慰剂组相比，度普利尤单抗治疗52周可使中度或重度急性加重的年发生率分别降低30%和34%。此外，度普利尤单抗还显著改善患者第一秒用力呼气容积（FEV1）、症状和健康相关生活质量，且这些获益可持续至52周。近期一项中国真实世界研究进一步证实，度普利尤单抗联合三联吸入疗法可增强伴有2型炎症的慢阻肺病患者的肺功能，缓解过敏症状，降低2型炎症生物标志物水平，改善患者的生活质量。

ABPA治疗的原则是控制炎症，最大限度地减少急性发作，降低真菌负荷和防止肺损伤的进展。目前，标准治疗为全身性糖皮质激素和抗真菌药物治疗。生物制剂已成为ABPA的辅助治疗手段。近期进行的一项全面系统综述和荟萃分析，评估了奥马珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗4种生物制剂治疗ABPA疗效的所有现有研究。其中奥马珠单抗相关研究最多。一项小规模随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）显示，奥马珠单抗治疗ABPA可显著降低急性发作率和OCS剂量，并改善肺功能。其他三种生物制剂的研究多为病例系列研究或病例报告，均显示对ABPA患者具有一定临床益处。鉴于生物制剂用于ABPA患者的相关证据有限，其有效性及安全性仍有待进一步大规模RCT来验证。

EGPA是一种少见的可累及全身多个系统的自身免疫性疾病。主要驱动因素是CD4+T细胞，尤其与Th2亚型有关。2型细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）在EGPA引起的组织炎症反应中具有关键作用。

目前临床上常使用OCS和免疫抑制剂治疗EGPA。尽管OCS治疗可有效缓解症状，但在OCS减量或停药期间，EGPA容易复发。多个研究表明针对2型炎症途径的生物制剂治疗可能有效。Ⅲ期临床试验证明，美泊利珠单抗可提高EGPA疾病缓解率，降低复发率，并减少OCS的剂量，该药物已被FDA批准用于治疗EGPA。最近，一份循证指南建议在重度EGPA患者或无危及器官或危及生命症状的复发-难治性EGPA患者中，加用美泊利珠单抗联合糖皮质激素以维持疾病缓解。一项回顾性队列研究表明，在实际临床实践中，本瑞利珠单抗可能是EGPA的有效治疗方法。最近，一项头对头Ⅲ期试验（MANDARA）评估了本瑞利珠单抗与美泊利珠单抗相比的疗效和安全性，结果显示在复发性或难治性EGPA患者中，本瑞利珠单抗在诱导缓解方面疗效与美泊利珠单抗相当。

EB是一种2型炎症驱动的疾病。除气道EOS增多外，对EB患者气道黏膜活检发现，T淋巴细胞、肥大细胞和ILC2水平同样增加，同时炎症介质和2型细胞因子水平升高。痰EOS计数≥2.5%是诊断EB的必要标准之一。此外，FeNO水平≥32.5 ppb有助于在临床上诊断EB。

EB的主要治疗方法是抗炎治疗，临床上常使用ICS，很少需要长期使用OCS治疗。目前，用于EB治疗的生物制剂仍处于临床试验阶段。美泊利珠单抗早期研究（NCT00292877）已证实，其在控制EB部分临床症状方面有一定疗效。但关于停药后EB的复发情况尚无数据结果，生物制剂的临床效果仍需更多长期研究做进一步评估。

EP以肺实质或肺泡中大量EOS浸润为特征，分为急性EP（acute EP，AEP）和慢性EP（chronic EP，CEP）。现有证据倾向于认为AEP是一种2型炎症相关性疾病。当吸入或暴露于烟草等抗原后，肺泡或上皮损伤激活炎症信号。这一过程可上调IL-33、IL-25和TSLP的分泌，从而激活2型炎症反应，并导致肺内EOS的活化和募集。由于大多数AEP患者外周嗜酸性粒细胞无增多现象，因此详细的病史询问和计算机断层扫描图像有助于提示疑似AEP。

目前，OCS仍然是EP的主要治疗方法。考虑长期使用OCS可能导致严重不良反应，目前正在探索使用ICS和生物制剂治疗进行替代治疗。然而，这些替代治疗大多主要由病例报告作为支撑，缺乏确凿的证据。因此，需要进一步的RCT和真实世界研究来探索CEP生物制剂治疗的适应症、有效性和安全性。

非囊性纤维化支扩是由多种因素引起的反复发作的化脓性感染性疾病。通常认为支扩是一种以中性粒细胞为主的慢性气道炎症性疾病，近年来，由于嗜酸性粒细胞参与其发病机制的可能性而受到关注。将血EOS≥300/μL或FeNO≥25 ppb的嗜酸性粒细胞性支扩定义为2型炎症性支扩，大约31%的患者被归类为该亚型。此类患者通常呼吸困难更重，肺功能更差，生活质量更低。嗜酸性粒细胞性支扩患者通常表现出FeNO和痰IL-13水平升高，以及对支气管扩张剂的反应性增强。支扩患者的血EOS≥300/μL与链球菌和假单胞菌感染有关。以2型炎症增强为特征的多种疾病（如哮喘、ABPA、CRSwNP）常与支扩并存。然而，2型炎症性支扩的统一诊断标准仍然未达成共识。

生物制剂在支扩中的应用仍处于初步探索阶段。多项病例报告和回顾性研究显示，多种2型炎症性生物制剂（奥马珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单抗、本瑞利珠单抗和瑞利珠单抗）治疗可减少哮喘合并支扩患者的哮喘急性发作次数，降低血和痰EOS计数，减少OCS用量或缩短OCS疗程。这些结果表明，生物制剂治疗在支扩中具有一定的治疗前景，但仍有待进一步大型研究的确证。

2型炎症性呼吸系统疾病常同时存在大量其他2型炎症性疾病，如哮喘、慢阻肺病、ABPA等下呼吸道疾病以及AR、CRSwNP等上呼吸道疾病、非甾体抗炎药加重性呼吸道疾病、阿司匹林加重性呼吸道疾病，以及非呼吸系统共病，如特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、嗜酸性食管炎、眼部疾病、其他胃肠道疾病、食物过敏等。对于2型炎症性呼吸系统疾病患者而言，存在共病的患者在症状表现、发作频率、住院时间和医疗费用等方面均明显高于无共病患者。共病患者疾病负担明显加重，生活质量显著降低。

目前针对2型炎症性呼吸系统疾病共病的大型临床研究较少。大多数研究主要关注哮喘共病，例如，哮喘合并AR、CRSwNP、AD和慢阻肺病等。阻断2型炎症介质的策略对多种2型炎症性疾病有良好疗效。特别是，奥马珠单抗已被证明对哮喘、CRSwNP和慢性自发性荨麻疹等疾病有效。另一方面，度普利尤单抗在哮喘、慢阻肺病、CRSwNP、AD和EOE中显示出治疗价值。美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗对哮喘、CRSwNP和EGPA等疾病均有效。因此，在管理多系统2型炎症性呼吸系统疾病和非呼吸系统共病时，必须综合考虑不同系统的受累情况，以指导选择最合适的生物制剂。

管理2型炎症相关共病通常需要多学科方法。推荐实施多学科诊疗模式，以有效管理2型炎症性呼吸系统疾病共病，为患者制定个体化诊疗方案。多学科管理也有助于增加患者对疾病的理解、提高治疗的依从性和自我管理能力，并最终改善患者的生活质量。建立多学科护理团队能够确保以患者为中心，改善直接和间接治疗结果，降低医疗成本，并做出更合适的治疗决策。中国的多学科管理模式以及未来的发展方向仍有待进一步摸索和完善。

意见1

2型炎症性呼吸系统疾病包括哮喘、部分的慢阻肺病、ABPA、EGPA、EB、EP和部分的非囊性纤维化支气管扩张症（1D）。

意见2

2型炎症反应主要由Th2细胞和ILC2及其分泌的IL-4、IL-5、IL-13等2型细胞因子介导。其引发的病理生理变化包括气道上皮屏障功能破坏、嗜酸性粒细胞浸润、气道黏液分泌过多、气道重塑和AHR（1D）。

意见3

血清tIgE、sIgE、血和痰EOS以及FeNO可用于评估2型炎症，并预测生物制剂的治疗反应。在开始和调整治疗策略之前，均应进行这些指标的检测（1D）。

意见4

血清tIgE和血液嗜酸性粒细胞计数水平升高应排除寄生虫感染和/或其他相关疾病的潜在影响（1C）。

意见5

对于未控制的中重度过敏性哮喘患者，推荐使用抗IgE（奥马珠单抗）作为附加治疗（1A）。

意见6

对于中重度2型/EOS性哮喘，或需要OCS维持治疗的患者，推荐使用抗IL-4Rα（度普利尤单抗）作为附加治疗（1A）。

意见7

对于重度EOS性哮喘患者，推荐使用抗IL-5/5Rα（美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗）作为附加治疗（1A）。

意见8

对于未控制的重度哮喘患者，推荐使用抗TSLP（特泽利尤单抗）作为附加治疗（1A）。

意见9

对于接受ICS+LABA+LAMA治疗但仍有急性加重风险，且伴有2型炎症（如EOS≥300/μL）的未控制慢阻肺病患者，推荐加用抗IL-4Rα（度普利尤单抗）治疗（1A）。

意见10

鉴于药物的可用性和可负担性，可将抗IgE（奥马珠单抗）作为ABPA的可选治疗方案（1B）。

意见11

对于正在接受免疫抑制治疗或正在接受低剂量口服糖皮质激素治疗且出现非重症复发的非重度EGPA患者，推荐添加美泊利珠单抗或本瑞利珠单抗作为联合治疗方案（1B）。

意见12

鉴于缺乏RCT研究证据以及真实世界研究有限（1D），目前不推荐对EB患者进行生物制剂治疗。

意见13

鉴于缺乏RCT研究证据以及真实世界研究有限（1D），目前不推荐对EP患者进行生物制剂治疗。

意见14

鉴于缺乏RCT研究证据以及真实世界研究有限（1D），目前不推荐对非囊性纤维化支扩患者进行生物制剂治疗。

意见15

在治疗2型炎症性呼吸系统疾病时，建议根据患者的临床表现进行相关共病的多学科评估。评估内容包括评估共病、生物标志物、对生活质量的影响以及现有药物的使用情况（1D）。

意见16

在选择2型炎症靶向治疗时，初始生物制剂的首选应聚焦于对生活质量影响最严重的疾病并考虑获批适应症。应在治疗4~6个月后进行生物制剂的疗效评估（1A）。

Journal of Thoracic Disease

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