​​最近，辉瑞新冠抗病毒口服药Paxlovid引发热议，该药为含奈玛特韦/利托那韦（两种蛋白酶抑制剂）片剂的组合包装，可防止病毒复制。该药究竟疗效如何？有何循证依据？一文汇总，建议收藏！

 

针对成人门诊患者的随机试验发现，奈玛特韦/利托那韦可降低住院和死亡风险；在儿童中的数据有限

预计其对奥密克戎变异株(包括亚变异株)有活性

有报道称有患者在完成5日奈玛特韦/利托那韦疗程后数日症状复发，并且/或快速检测显示抗原复阳

药物相互作用可通过UpToDate中的Lexicomp药物相互作用工具查询
 

 

本文汇总奈玛特韦/利托那韦相关用药循证依据，内容来自知识库UpToDate临床顾问《2019冠状病毒病(COVID-19)：急性成人患者的门诊评估与管理》、《COVID-19：儿童的处理》等专题，与广大同道分享。

 

注：自全球新冠大流行以来，UpToDate临床顾问所有COVID-19专题内容持续免费开放，所有人均可查看全文；本文因篇幅所限，仅摘取部分，请点击文末“阅读原文”查看专题全文。

 

COVID-19特异性治疗的适应证、选择及优先次序

 

（1）治疗的适应证

 

对于某些有症状的轻至中度COVID-19成人门诊患者，若进展至重症的风险增加(如，基于高龄、免疫状态、COVID-19接种史，以及与病情进展相关的合并症(表 1))，我们推荐给予COVID-19特异性治疗。

 

我们不对下述患者使用COVID-19特异性治疗：

•无进展为重症危险因素的有症状患者

•无症状的SARS-CoV-2感染者

 

该方法与现有COVID-19特异性治疗的紧急使用授权(emergency use authorization, EUA)中概述的适应证基本一致。

 

然而，并非所有适合接受COVID-19特异性治疗的患者都能从中获得明确益处，尤其是处于COVID-19疫苗最新接种状态者，应接受COVID-19特异性治疗的具体年龄界限尚不明确。

 

美国CDC将>50岁确定为重度COVID-19风险增加的年龄界限，但≥65岁时风险增加幅度似乎更大。鉴于接种疫苗可大幅降低进展为重症的风险，对于年龄<65岁且处于COVID-19疫苗最新接种状态(即接种了基础系列疫苗和所有推荐的加强剂量)的患者(表 2)，若没有其他危险因素，我们一般不会仅根据年龄提供治疗(表 1)。

 

我们确定非妊娠成人是否需要接受COVID-19特异性治疗的方法如下：

 

•对于≤64岁的免疫功能正常患者，若处于推荐的COVID-19疫苗最新接种状态(表 2)且无进展至重症的其他危险因素(表 1)，我们不给予COVID-19特异性治疗。这类患者的疾病进展为重症的总体风险很低，治疗的绝对获益可能不超过潜在危害风险(如，药物不良反应，需要延长隔离期的“COVID-19反弹”风险)。若免疫功能正常、接种过疫苗的该年龄段患者仅有单个不太“重要”的危险因素(如，高血压)，那么也可不给予治疗。

 

•对于≥65岁且处于推荐的COVID-19疫苗最新接种状态的免疫功能正常患者(表 2)，即使没有发生重症的危险因素，我们也建议给予COVID-19特异性治疗(表 1)。尽管有危险因素者从治疗中获得的益处可能比无危险因素者更大，但对于大多数此类患者，仅高龄这一因素就可能作为给予COVID-19特异性治疗的理由。

 

•对于>50岁的免疫功能正常患者，若未处于推荐的COVID-19疫苗最新接种状态(表 2)，无论有无危险因素，我们都推荐给予COVID-19特异性治疗，尤其是完全未接种者。证实这些疗法有益的数据大多来自未接种疫苗者。

 

•对于所有免疫功能低下的成人和有多种进展至重症的危险因素的成人，无论其年龄、疫苗接种史如何或既往是否接受过COVID-19预防性治疗，我们都推荐给予COVID-19特异性治疗(参见 “2019冠状病毒病(COVID-19)：流行病学、病毒学和预防”，关于‘暴露前预防’一节)。这些患者接受治疗的预期获益可能较大，超过了潜在危害风险。

 

我们还会考虑患者的既往COVID-19感染史；虽然不确定既往感染COVID-19早期变异株的远期病史是否会降低后续感染发生重症的风险，但对于在过去3个月内康复的确诊COVID-19患者，我们不太可能给予治疗。

 

但我们会让所有符合条件的患者参与有关COVID-19特异性治疗的共同临床决策，考虑他们的危险因素、价值观和偏好。

 

若COVID-19特异性治疗的供应有限，可能需要优先治疗重症风险最高的患者(表 3)；虽然接种过疫苗、免疫功能正常的患者可能从治疗中获益，但他们进展至重症的总体风险低于未接种疫苗的患者或免疫功能低下的患者(疫苗应答可能欠佳)。

 

若给予COVID-19特异性治疗，则必须在出现症状后的适当时间范围内启动，不同疗法的这种时间范围有所差异。需注意，出现症状的第1日看作第0日，第2日看作第1日，以此类推。

 

表 1

 

表 2

 

表 3

 

（2）疗法选择

 

我们推荐将奈玛特韦/利托那韦作为非妊娠患者的COVID-19特异性治疗。对于有进展至重症危险因素的轻至中度COVID-19门诊患者，这可明显降低住院和死亡风险。

如果没有该药或其不适用，我们建议使用瑞德西韦(remdesivir)，该药已显示可降低COVID-19相关住院风险。但瑞德西韦需要静脉输注3日，操作可能不便，最适用于居住在机构(如，专业护理机构)的患者或“偶发”非重症COVID-19的住院患者(其住院原因不是COVID-19)。

如果上述两种方案均无法获得或不适用，可选择使用单克隆抗体bebtelovimab。虽然该药对奥密克戎BA.2变异株有活性，但尚无高质量临床数据支持其可降低住院率和死亡率。

如果这3种药物均无法获得或不适用，还可选择高滴度恢复期血浆。已有研究证实高滴度恢复期血浆可降低COVID-19相关住院风险，但恢复期血浆的采集、筛查和抗体水平测定的方法可能尚未普及。低滴度恢复期血浆不宜选用，也未获得EUA。

如果上述方案均不可行，最后的备选方案为莫努匹韦(molnupiravir)。但该药可能不如其他疗法有效，而且有其他安全性问题。

我们不对门诊患者采用联合方案，仅单用其中某一疗法。

 

（3）优先治疗风险最高患者

 

SARS-CoV-2感染率高时，这些药物的供应(以及给药所需资源)可能不足以为所有符合资格的成人患者提供治疗。此时我们同意NIH COVID-19治疗指南小组的意见，将这些治疗优先用于最可能获益的患者，即可能对疫苗应答欠佳的免疫功能受损者，以及未接种或未完成接种且进展至重症风险最高的患者(表 3)。

 

实践中还需考虑到，给予胃肠外治疗(单克隆抗体、瑞德西韦、高滴度恢复期血浆)所需的资源和基础措施可能会抢占其他COVID-19诊疗工作的资源，因此可能更适用于资源丰富的社区。必须确保所有COVID-19治疗的获取渠道都公平。

 

首选治疗：奈玛特韦/利托那韦

 

（1）用法用量

 

奈玛特韦/利托那韦是口服蛋白酶抑制剂的组合制剂，对于有进展为重症风险的有症状门诊患者，COVID-19特异性治疗优选该方案。奈玛特韦可阻断SARS-CoV-2-3CL蛋白酶(病毒复制所需的酶)的活性，与利托那韦合用可减慢该药代谢，从而在体内作用更长时间，达到更高血药浓度。预计这种联合治疗对奥密克戎变异株也有效。

 

剂量为300mg奈玛特韦(150mg的片剂2片)加1片100mg利托那韦，同时口服，一日2次，持续5日。此治疗应在诊断COVID-19后、症状发作的5日内尽早启用。奈玛特韦/利托那韦药片应整片吞服，不能咀嚼、破碎或压碎。

 

对于肾功能中度下降(eGFR为30-59mL/min)的患者，剂量为1片150mg的奈玛特韦和1片100mg的利托那韦，同时口服，一日2次，持续5日。不推荐将奈玛特韦/利托那韦用于eGFR<30mL/min或重度肝功能损害(Child-Pugh C级)的患者(表 4)。

 

表 4

 

（2）药物相互作用

 

奈玛特韦/利托那韦既是代谢酶(如CYP3A)和转运蛋白的抑制剂(主要是由于利托那韦成分)，也是CYP3A的底物。

 

在给予奈玛特韦/利托那韦之前，医生应检查患者使用的处方药、非处方药(包括草药制剂)和任何其他物质，并评估潜在药物相互作用。美国FDA提供了一个有用的患者适用性筛查清单工具(Patient Eligibility Screening Checklist Tool: https://www.fda.gov/media/158165/download)，可帮助在考虑使用奈玛特韦/利托那韦时做出决策。此外，具体相互作用可通过UpToDate中的Lexicomp药物相互作用工具或利物浦大学的药物相互作用检查器(drug interaction checker from the University of Liverpool)查询。

 

药物相互作用的处理方法取决于相互作用的类型，以及能否暂时停用或更换合并用药：

 

•对于高度依赖CYP3A清除、血药浓度升高可能有害的药物，禁止与奈玛特韦/利托那韦合用。这类药物包括阿夫唑嗪、胺碘酮、秋水仙碱、氯氮平、鲁拉西酮、洛伐他汀、利伐沙班、沙美特罗、辛伐他汀和三唑仑。但在使用奈玛特韦/利托那韦时可停用其中一些药物(如他汀类)，或换为与之无相互作用的其他药物，前提是保证安全。有时，也可减少合并用药的剂量并监测潜在的不良反应。预计短期给予奈玛特韦/利托那韦不会导致持续抑制CYP3A，因此在5日疗程结束后至少3日可重新给予合并用药(或原有剂量)；对于老年患者(奈玛特韦/利托那韦的抑制作用可能持续时间略长)以及治疗窗很窄的药物，宜等待更长时间再恢复给药。然而，停药或减少合并用药的剂量不适用于半衰期较长的药物(如胺碘酮)，因其不会减轻药物相互作用的潜在危害；此时，应使用其他COVID-19疗法。

 

•属于强效CYP3A诱导剂的药物(如，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平和圣约翰草)(表 5)禁止与奈玛特韦/利托那韦合用，因其可能降低奈玛特韦的血药浓度，导致抗病毒治疗无效和耐药。如果停用这些药物不安全，应使用其他COVID-19疗法。这些药物停药后仍对CYP3A有持续作用，为了给予奈玛特韦/利托那韦而暂时停药并不会减轻相互作用，因此不推荐。

 

不应为了避免潜在的药物相互作用而调整奈玛特韦/利托那韦的剂量。

 

虽然对HIV未得到控制的患者使用奈玛特韦/利托那韦有选择出对HIV蛋白酶抑制剂耐药的潜在风险，但由于该治疗具有极大的获益，我们仍会对此类患者使用。

 

表 5

 

（3）疗效

 

两项随机试验支持轻至中度COVID-19门诊患者使用奈玛特韦/利托那韦，发现可减少住院和死亡：

 

•随机试验EPIC-HR(Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients)纳入2246例至少存在1种重症危险因素且未接种疫苗的成人门诊患者，发现相比安慰剂，症状发作后3日内使用奈玛特韦/利托那韦可使28日时住院或死亡的风险降低89%(0.7% vs 6.5%；风险差为-5.8%，95%CI -7.8至-3.8)。若症状出现5日内给药，其结果相似。此外，试验中所有13例死亡均与COVID-19相关且发生在安慰剂组；与安慰剂组相比，治疗组的药物相关不良反应没有增加。

 

•尚未发表的Ⅱ/Ⅲ期试验EPIC-SR(Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients)纳入991例门诊患者，包括未接种疫苗成人以及至少有1项进展至重症的危险因素的已接种疫苗成人，期中分析显示，奈玛特韦/利托那韦组的住院风险低于安慰剂组(0.7% vs 2.4%)，但差异无统计学意义。两组均无患者死亡。尚无完整的试验结果供审查。

 

•一项真实世界观察性研究纳入了180,000余例SARS-CoV-2检测阳性且有进展至重症的危险因素的以色列成人(包括已接种和未接种疫苗者)，发现相比不治疗，奈玛特韦/利托那韦治疗可降低28日时进展为重症或死亡的几率(HR 0.54，95%CI 0.39-0.75)。需注意，该研究是在2022年初进行，此时以初始奥密克戎变异株为主，这表明奈玛特韦/利托那韦对该变异株仍有疗效。

 

奈玛特韦/利托那韦治疗后COVID-19“反弹”

 

报道称有患者在完成5日奈玛特韦/利托那韦疗程后数日症状复发，并且/或快速检测显示抗原复阳。例如，一项小型观察性研究纳入了483例接受奈玛特韦/利托那韦治疗的患者，结果显示，4例(0.8%)患者出现轻度COVID-19反弹症状，均无需住院。虽然这种现象的临床意义尚不明确，但尚无此类患者进展为重症的报道，并且与美国CDC的指导意见一致，我们不对此类患者重复使用奈玛特韦/利托那韦治疗(及任何其他COVID-19特异性治疗)。

 

对于奈玛特韦/利托那韦治疗后COVID-19反弹的患者(即症状复发和/或抗原检测复阳)，建议重新开始计算隔离期。隔离指导详见其他专题。(参见 “COVID-19：SARS-CoV-2感染防控”，关于‘居家隔离’一节)

 

关于完成治疗后数日症状复发和/或快速检测示抗原复阳的影响，目前正在开展相关研究。

 

益处有限或不明确的门诊疗法

 

非重症COVID-19门诊患者的其他疗法正在研究阶段，支持其疗效的证据仍在不断更新。但高质量数据很少，尚无推荐在临床试验之外应用的疗法。临床试验的目录收录于相关网站(covid-trials.org)；可以依据条件筛选试验列表(如，门诊或住院患者)。

 

我们对COVID-19非住院患者不会使用地塞米松、泼尼松及其他糖皮质激素治疗。然而，在医院能力有限的资源有限地区，如果能确保密切的临床随访，可用地塞米松治疗某些新出现辅助供氧需求或需求增加的COVID-19门诊患者。此外，并发哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性发作的COVID-19患者应按需接受相应的全身性糖皮质激素治疗。

 

已确诊COVID-19的患者无需抗生素治疗。相关资料有限，但细菌二重感染可能不是COVID-19的显著特征。此外，我们不会常规启用抗凝或抗血小板治疗。

 

关于预警症状的咨询

 

我们会告知所有患者，出现某些预警症状时应重新接受评估，包括新发呼吸困难、呼吸困难加重、头晕，以及意识模糊等神志改变。

 

儿童门诊患者的治疗方法的选择

 

如果COVID-19患儿需要门诊抗病毒治疗，我们建议使用奈玛特韦/利托那韦或静脉用瑞德西韦(取决于年龄、体重和其他因素)，而非其他治疗(表 6)。如果无奈玛特韦/利托那韦和瑞德西韦或临床上不适合，年龄≥12岁且体重≥40kg的儿童也可使用bebtelovimab，≥18岁的患者也可使用莫努匹韦(molnupiravir)。关于这些干预方法用于儿童和青少年的疗效，现有数据有限，但针对非住院成人患者的随机试验发现，其可显著降低住院风险。

 

表 6

 

我们会根据患者的具体情况选择建议的治疗，考虑因素包括(表 6)：

 

●SARS-CoV-2变异株(如果知道)或流行SARS-CoV-2变异株的检出率，会影响敏感性(表 7)。由于奥密克戎变异株(B.1.1.529)和奥密克戎BA.2亚变异株在全美广泛流行，不再授权在美国使用bamlanivimab-etesevimab、casirivimab-imdevimab和sotrovimab (包括准州和司法管辖区)。在美国，通过CDC网站(CDC)可查询到区域流行变异株的检出率。

●当地是否有相应治疗；资源有限时可能需要优先考虑重症COVID-19风险最高的患者(表 3)(即未接种疫苗的儿童，以及预计疫苗应答不充分的儿童)。

●症状的持续时间；得到SARS-CoV-2阳性检测结果后应尽快开始所有可用的门诊治疗，且应在出现症状后一定时间内给予：

在5日内给予奈玛特韦/利托那韦和莫努匹韦

在7日内给予瑞德西韦和bebtelovimab

●应用胃肠外药物的可行性(如瑞德西韦、单克隆抗体)

●给予口服药物的可行性(例如，奈玛特韦/利托那韦片不能咀嚼、掰开或研碎)

●儿童年龄；下述治疗都是获批或许可用于特定年龄组患者：

≥28日龄且体重≥3kg–瑞德西韦(美国FDA批准)

≥12岁且体重≥40kg–bebtelovimab(EUA)、奈玛特韦/利托那韦(EUA)

≥18岁–莫努匹韦(EUA)

●合并症和可能的药物相互作用(尤其是奈玛特韦/利托那韦)。

●如果患者使用奈玛特韦/利托那韦出现复发症状和/或SARS-CoV-2检测阳性(COVID-19“反弹”)，则有可能延长隔离期或再次隔离。

 

表 7

 

儿童的抗病毒治疗

 

（1）奈玛特韦/利托那韦

 

奈玛特韦/利托那韦是一种口服蛋白酶抑制剂，可防止病毒复制。预计其对奥密克戎变异株(包括亚变异株)有活性，但相关数据有限。美国FDA已发布奈玛特韦/利托那韦的EUA，用于治疗确诊SARS-CoV-2感染的轻至中度COVID-19但进展为重症COVID-19的风险较高的成人以及≥12岁且体重≥40kg儿童(表 1)。针对成人门诊患者的随机试验发现，奈玛特韦/利托那韦可降低住院和死亡风险。儿童中的数据有限。

 

时机和剂量

 

确诊COVID-19后应尽快开始奈玛特韦/利托那韦治疗，且应在出现症状后5日内给予。剂量因eGFR不同而有所差异：

 

eGFR≥60mL/min(肾功能正常)–同时口服奈玛特韦300mg(每片150mg，一次2片)和利托那韦100mg，一日2次，治疗持续5日

eGFR为30-59mL/min(肾功能中度下降)–同时口服奈玛特韦150mg和利托那韦100mg，一日2次，治疗持续5日

 

开具奈玛特韦/利托那韦时，应指明每一活性成分的剂量，以避免用药错误且有利于提供正确的包装配置。

 

尽管尚未批准奈玛特韦/利托那韦片剂可咀嚼、掰开、研碎或经喂食管给予，但生产商网站(https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/document/a0r680000026qOjAAI)为医疗保健专业人士提供了经鼻胃管超适应证给予该药的指导，并指出在EUA情况说明书(EUA Fact Sheet*)之外给予该药尚未进行药动学/生物利用度、安全性或有效性的检测或评估。

 

*EUA Fact Sheet: https://www.uptodate.com/external-redirect.do?target_url=https%3A%2F%2Fwww.fda.gov%2Fmedia%2F155050%2Fdownload&token=8RYIFfyLhIBYEqeX7m6uPIbMHcPXd5rIyY6xu0AU1A%2FoeHFimiKL03PZrDiPrCpREbrf7mm2Tbzuty%2BzQqYbKw%3D%3D&TOPIC_ID=128389

 

禁忌证和预防措施

 

对于eGFR<30mL/min的患者或有严重肝损伤的患者(Child-Pugh分级为C级)，不推荐使用奈玛特韦/利托那韦(表 4)。

 

奈玛特韦/利托那韦是一种CYP3A抑制剂，禁忌与高度依赖CYP3A清除并且血药水平升高可能很危险的药物合用。还要避免与强效CYP3A诱导剂同时使用，此类药物可能降低奈玛特韦和/或利托那韦的血药水平，导致其失效或耐药。

 

使用UpToDate中的Lexicomp药物相互作用工具(Lexi-Interact)可能确定奈玛特韦/利托那韦与其他药物的特定相互作用。美国FDA针对奈玛特韦/利托那韦提供了患者资格筛查列表和药物相互作用处理指导(patient eligibility screening checklist and guidance for managing drug interactions)*；美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America)也提供了与奈玛特韦/利托那韦发生药物相互作用的处理指导。

 

对于未控制/未治疗的HIV感染者，在决定是否使用奈玛特韦/利托那韦时应考虑引起HIV蛋白酶抑制剂耐药的潜在风险。

*patient eligibility screening checklist and guidance for managing drug interactions: https://www.uptodate.com/external-redirect.do?target_url=https%3A%2F%2Fwww.fda.gov%2Fmedia%2F158165%2Fdownload&token=8RYIFfyLhIBYEqeX7m6uPEWXMUsrBHrxzLkxlcHJbfRutyegymwtmsIOb3uJgghbGFBMHJgu58aIztbJymOYqQ%3D%3D&TOPIC_ID=128389

 

（2）瑞德西韦

 

目前有市售静脉用瑞德西韦，对于SARS-CoV-2检测阳性、有症状的轻至中度COVID-19非住院儿童，如果有进展为重症COVID-19的风险，也可静脉给予瑞德西韦。该药已批准用于≥28日龄且体重≥3kg的儿童。一项随机试验纳入了至少有一个疾病进展危险因素的非住院成人患者，发现瑞德西韦可降低住院风险。

 

应尽快开始瑞德西韦治疗，且应在出现症状后7日内使用。按体重给药，剂量如下：

≥3kg至<40kg–第1日给予5mg/kg IV，第2日和第3日分别给予2.5mg/kg IV

≥40kg–第1日给予200mg IV，第2日和第3日分别给予100mg IV

在居住于专业护理机构中的儿童和青少年中，瑞德西韦的这种3日治疗方案可能最为可行。

 

（3）莫努匹韦

 

莫努匹韦是一种核苷类似物，可抑制SARS-CoV-2复制。对于≥18岁非妊娠的轻至中度COVID-19患者，若进展为重症的风险高、其他获批治疗无法获得或临床上不合适，可通过EUA使用莫努匹韦。​​​​