2024年9月26日，美国食品和药物管理局批准了百时美施贵宝公司的Cobenfy (xanomeline and trospium chloride)用于口服治疗成人精神分裂症。

这是第一种被批准用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体。而后者才是长期以来一直作为治疗此病的临床标准。这也使得这一新药的获批更加振奋人心。

图片来源：FDA官网

精神分裂症

全球十大致残原因之一

精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，可引起多种精神病症状，包括幻觉（如幻听）、难以控制自己的思想以及多疑。它还可能与认知问题、社交互动和动机困难有关。

流行病学调查显示，精神分裂症是导致精神残疾的首要疾病，影响了全球近1%的人口，是全球十大致残原因之一，给社会及患者和家属带来了沉重负担。

虽然精神分裂症的遗传度为79%，但若干环境因素与疾病的发生也有关，精神分裂症的高峰期发生在25 ~ 54岁的患者中。仅在2020年，该疾病引发的与生产力损失相关的间接成本，加上与医疗保健相关的间接成本，就使美国损失了约2816亿美元。每一个25岁时被诊断为精神分裂症的人，其一生对经济的总成本约为380万美元或每年9.2万美元，因此精神分裂症药物存在着潜力巨大的患者市场。

传统抗精神分裂症药物分为：

• 第一代抗精神病药物：如氯丙嗪、氟哌啶醇和奋乃静等，主要通过抑制多巴胺受体在边缘系统的作用，以在一定程度上控制阳性症状，典型代表包括等。然而，它们容易引发锥体外系不良反应，使得许多患者不得不中止治疗。

• 第二代抗精神病药物：如氯氮平、奥氮平、喹硫平等，相较于第一代药物，它们具有多模式作用机制，不仅能够有效阻断边缘系统的多巴胺受体，还包括皮质多巴胺受体，具有调节血清素（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和（或）组胺（Hist）神经传递等。第二代抗精神病药物在治疗阳性症状和阴性症状方面表现出较好的疗效作用，也相对减少了锥体外系的不良反应。但许多第二代抗精神病药物的应用也可能引起代谢综合征、高泌乳素血症等问题。

• 辅助治疗药物：包括治疗慢性炎症的抗炎药、有助于改善精神症状评分的维生素D、叶酸等营养补充剂、调节胃肠道菌群平衡的益生菌，以及稳定心境、抗抑郁的药物等。

由于停用时间和不良反应等问题，目前仍有高达40%的患者对抗精神病药物治疗的反应不尽如人意，不仅给患者带来额外的负担，也将带来极高的社会经济压力。

新一代抗精神分裂症新药从靶点、不良反应等方面进行了创新，如本文开头提到的Cobenfy，为患者提供了更为个体化和有效的治疗方案。

毒蕈碱乙酰胆碱受体

精神分裂症治疗新靶点

在过去40年里，毒蕈碱乙酰胆碱受体家族，特别是M1受体和M4受体亚型，被认为是精神分裂症和阿尔茨海默病等神经系统疾病对症治疗的潜力靶点。

图3：mAChR家族下游的信号

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41573-024-01007-1

然而，尽管付出了巨大的努力和投资，一直未有药物获得临床批准。其中胆碱能的不良反应是导致大多数研发项目中止的主要原因。例如，礼来早在90年代就发现xanomeline改善了阿尔茨海默病患者的认知，但由于药物耐受问题，终止了开发。类似地，由葛兰素史克（GSK1034702）和阿斯利康（AZD6088）牵头的M1激动剂项目也因不良反应和未能达到临床终点而停止。

但随着对这类受体基础生物学的理解不断深入，加上最近基于结构的设计策略的应用，新的分子结构和药物组合出现了。通过调整这些新型分子结构的药理学性质，现在可以合理设计毒蕈碱受体配体，并具有前所未有的受体亚型和功能选择性，从而改善不良反应特征并提高临床疗效。

Cobenfy (xanomeline and trospium chloride)，原名KarXT,是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂的复方制剂。该药由Karuna Therapeutics研发，2023年12月百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna获得了这款新药。

该药包含xanomeline和trospium两种成分。Xanomeline 是M1和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，非常容易透过血脑屏障，可以减轻精神分裂症症状。Trospium则是一种M受体阻断剂，几乎不能透过血脑屏障，主要用于对抗xanomeline的外周作用，减轻副作用。

Cobenfy获得FDA批准，主要是基于EMERGENT项目（评估KarXT治疗精神分裂症的临床项目）的疗效和长期安全性数据。结果证明Cobenfy显著降低了精神分裂症患者的 PANSS

得分，同时减少了与胆碱能和抗胆碱能相关的不良事件发生率。

Cobenfy是第一种被批准用于治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂，其靶点是胆碱能受体而不是多巴胺受体，标志着精神分裂症治疗领域的一个重要里程碑，为精神分裂症患者提供了一种全新的治疗选择。

与传统药物相比，Cobenfy可能能够避免许多与经典多巴胺类药物相关的副作用，如运动障碍和代谢综合征等。而且，由于Cobenfy作用于胆碱能受体，这可能有助于改善患者的认知功能和负性症状。这些领域是目前的多巴胺阻断药物难以有效处理的，为精神分裂症患者带来了新的希望。

值得一提的是，再鼎医药拥有Cobenfy 大中华区开发、生产及商业化的权益。据再鼎医药披露的信息，该药有望于 2024 年到 2025 年上半年获得研究的关键数据，并在中国内地提交Cobenfy用于精神分裂症的新药上市申请。

制药巨头加码

精神分裂症治疗迎来变局时刻

多巴胺（DA）假说是精神药理学中最经久不衰的观点之一，不可否认，有很多中枢功能障碍源于多巴胺能异常。但多巴胺并不是与精神病有关的唯一神经递质，许多其他神经递质系统失调也会影响精神疾病的发展，例如谷氨酸、胆碱能和5 -羟色胺神经元网络、微量胺及其TAAR受体等都可能是精神病治疗的潜在治疗靶点。

这些新靶点也吸引了众多药企布局，包括艾伯维、礼来、默沙东等。

表1.全球部分在研抗精神分裂症新药

数据来源：药智数据

1. Emraclidine (CVL-231)

Emraclidine是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体 M4 的选择性正变构调节剂（PAM），其独特机制，为精神分裂症治疗提供了新的探索方向。

PAMs通过与变构结合位点结合，增加受体被神经递质激活的概率，从而增加单一M4受体的活性，增加受体对乙酰胆碱的反应性。Emraclidine可在发挥抗精神病作用的同时最大限度地减少与其他抗精神病药相关的副作用。

其Ib期试验显示，在6周的治疗过程中，患者的 PANSS 总分显著改善。意味着emraclidine可能作为精神分裂症每日1次的治疗药物，成为未来精神分裂症治疗中的一种创新性选择。同时，其总体良好的耐受性也为其在更广泛患者群中的应用提供了有力支持。

艾伯维在2023年12月以87亿美元的价格收购Cerevel公司，从而获得了emraclidine。目前该药处于临床Ⅱ期开发阶段。

2. Iclepertin (BI 425809)

Iclepertin是勃林格殷格翰开发的一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，通过抑制Gly-T1，改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退起到治疗作用。NMDA受体功能低下导致的谷氨酸能途径异常是精神分裂症发病的病理原因之一。

Ⅱ期临床试验（NCT02832037）显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25 mg组患者的认知功能均较基线改善，其中10 mg和25 mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。

基于Ⅱ期临床试验积极的研究结果，Iclepertin获得FDA和NMPA的突破性疗法认定。目前该产品正在开展针对精神分裂症的全球临床Ⅲ期临床，中国同步参与其中。

3. Luvadaxistat (TAK-831)

Luvadaxistat 原研为武田制药，后与Neurocrine Biosciences合作开发。该药是一种口服、高选择性和有效的 d-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制剂。目前正在进行一项针对精神分裂症相关认知障碍患者的Ⅱ期研究。

4. MK-8189

MK-8189是默沙东开发的一款磷酸二酯酶10A（PDE10A）选择性抑制剂。PDE10A在人脑纹状体中大量表达，而在其他组织中没有。纹状体的异常输出与精神分裂症阳性症状有关，包括精神病、幻觉和妄想。临床前研究表明，PDE10A抑制剂有可能缓解多巴胺能和谷氨酸能功能障碍，意味着MK-8189除了精神病症状外，还可能对认知障碍具有广谱活性。目前该药正在全球进行临床Ⅱ期研究。

5. DB103(pomaglumetad methionil)

Pomaglumetad methionil是礼来公司开发的针对谷氨酸受体用于治疗精神分裂症的首创新药，其在治疗精神分裂症临床Ⅱ期试验中获得效果满意，但在随后全球临床三期试验中未达预期疗效。但进一步对多个临床试验回顾性分析发现，Pomaglumetad对特定亚组病人有明显疗效。2015年3月，索元生物宣布与礼来公司签订了协议，获得了Pomaglumetad methionil的全球权利。2018年，该药的国际多中心临床试验申请获得了中国国家药品监督管理局批准。

除了海外药企布局，中国药企也在积极参与研究，例如绿叶制药的痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂LPM787000048马来酸盐缓释片（LY03020）目前针对精神分裂症的1期临床研究已启动；恩华药业的5-HT2A受体拮抗剂和多巴胺受体调节剂NH300231也在开展一项1期临床研究；此外，中国科学院上海药物研究所和旺山旺水生物医药共同开发的多巴胺受体双向调节剂TPN672、纽欧申医药的毒蕈碱型乙酰胆碱M4受体正向变构调节剂NS-136都已进入临床研究阶段。

结语

精神分裂症作为一种常见的严重精神疾病，根据世界卫生组织（WHO）数据，全球范围内约有2400万人正遭受着精神分裂症的折磨，即每300人中就有1人患有精神分裂症（0.32%）。

当前的精神分裂症治疗方法已经取得明显成就，但仍然存在大量未满足的临床需求。近年来，随着对毒蕈碱受体、Gly-T1、PDE10A等新靶点的探索，涌现出新一批的抗精神分裂症新药，该领域有望迎来新一轮的研发热潮，并最终改变精神分裂症治疗格局。

参考来源：

1. FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia

2. The Epidemiology and Global Burden of Schizophrenia

3. Novel Compounds in the Treatment of Schizophrenia—A Selective Review

4. 绿叶制药「抗精神分裂症1类新药」获批临床

5. Bristol Myers Squibb Presents New Interim Long-Term Efficacy Data from the EMERGENT-4 Trial Evaluating KarXT in Schizophrenia at the 2024 Annual Congress of the Schizophrenia International Research Society

6. 中国药物临床试验登记与信息公示平台

来源：博药/metallic

声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表药智网立场。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。