ZD治疗为什么很贵郑刚教授：晚期治疗是ASCVD残余风险的主要原因，“太多、太迟”的治疗模式亟待转变

新闻资讯2026-04-17 12:37:44
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近几十年来，在认识和管理动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）方面取得了令人瞩目的进展，但临床进展却停滞不前。考虑到公认的生活方式干预和强大的现代药物治疗，ASCVD事件的残余风险尤其令人烦恼。这主要是因为动脉粥样硬化在生命早期就开始了，但临床试验和机制研究往往强调晚期斑块（处于导致心脏病发作和卒中的边缘）治疗。现有临床证据强调进行更积极的治疗，然而这些治疗策略仍被推迟到罹患动脉疾病的晚期患者中，这种治疗模式被认为“太多、太迟”。目前，心梗、脑梗和外周血管病的发生率较高，患者接受治疗的时间较晚，治疗效果欠佳、预后较差、残余风险较高。


作者：郑刚 泰达国际心血管病医院

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。


1

ASCVD治疗时机：早期干预 vs 终末期治疗


在成功的医学领域，早期预防是重点。例如，我们早期注射脊髓灰质炎疫苗，而不是建立更好的人工肺。我们用肥皂洗手，努力保持干净的水和马桶，在食盐中添加碘，在牛奶中添加维生素D等。这些广泛、有益的模式提示，现代医学与公共卫生已经根除或有效管理了一系列以前广泛存在的疾病，且主要是通过早期干预达到目标。


然而，在很大程度上，ASCVD是个例外：几乎所有的临床试验、治疗措施和机制研究均针对终末期动脉疾病，即血管狭窄程度＞75%或血流中断。


晚期动脉疾病引起的临床事件主要包括心脏病发作（心肌梗死、猝死）、缺血性卒中、临床上明显的外周动脉疾病，以及其他灾难性的晚期表现。然而，这些临床事件并不应该是疾病本身，而是长期动脉疾病的一种晚期表现。


基于可理解的原因，目前对ASCVD的关注多集中在晚期。ASCVD治疗相关临床试验的设计也旨在使不同治疗组的硬临床结果发生率在3~5年的窗口期内出现统计学差异，即在药物或器械专利的有效期内，以及在研究人员的学术寿命内出现统计学差异。因此，绝大多数试验都招募了罹患广泛、晚期动脉粥样硬化的患者，这些患者的心脏病发作和卒中风险均较高。此外，在相对较短的时间内进行成本效益分析也总是优先考虑风险迫在眉睫的人群[1]。因此，当前的试验证据与短期医学经济学相结合，促使现有循证实践指南强调在晚期动脉疾病患者中进行积极治疗，在余生中这些患者将接受许多不同的治疗策略[2-3]，然而却很少有人在动脉粥样硬化早期（即斑块可逆期）接受治疗[4-11]。


部分专家学者认为，目前的治疗模式“太多、太迟”，我们可以为ASCVD患者提供更好的治疗/干预措施[12-16]。早在半个多世纪前，刘易斯· 托马斯医生便提出了类似的想法。目前，他列出的新方法的所有先决条件也已经发生：“当我们已经学到了足够的知识来了解心脏病的真正问题时，我们应该能够找到预防或逆转这一过程的方法；当这种情况发生时，目前复杂技术将被搁置一旁[17]。”


我们应该从现在开始重视ASCVD的早期治疗，逆转动脉粥样硬化斑块，避免心梗、脑梗和外周血管病的发生；并将经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥治疗、心衰辅助治疗视为救命和延续生命方法。


2

根据动脉粥样硬化的发病机制，心血管危险因素被分为病因、促进因素和旁观者


从科学的角度来看，很难从研究终末期病变中找出疾病的根本原因，并且在很长一段时间内，动脉粥样硬化符合这种模式[18-25]。一个半世纪以来，专家学者们提出了许多关于正常动脉如何发展为动脉粥样硬化的理论，这些理论通常基于在终末期斑块中突出，但在早期疾病阶段并不一定突出的特征。这些想法启迪了基础、流行病学、遗传学和临床研究，其中最为关键的是前瞻性随机临床试验的进行，这些试验证实了某些干预措施可以改善ASCVD结局，有些措施则可能无效甚至恶化ASCVD结局[26-47]。设计良好且强效的阴性研究并非失败，其有助于促使在该领域内出现其他重要理念或观点[35-36,42,47]。阳性[48-54]和阴性[49,53,55-56]孟德尔随机化研究也提供了丰富的人类数据。


动脉粥样硬化发生的根本原因是富含胆固醇的载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白在动脉壁内滞留或捕获。这些载脂蛋白被局部酶和其他过程修饰，并引发一系列明显的不适应反应，从而加速富含胆固醇的ApoB的捕获，促进斑块生长/进展[14,24,68-72]。换言之，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和其他ApoB通过不完整的血管内膜进入血管内膜下，巨噬细胞吞噬进入的LDL-C形成泡沫细胞，泡沫细胞融合构成了具有纤维帽和脂核的动脉粥样硬化斑块，斑块破裂形成血栓。如果发生在冠状动脉就是心梗，如果发生在脑动脉就是脑梗。


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图1 动脉粥样硬化的发病机制


基于这些知识，我们已经能够将起源于流行病学概念的心血管风险因素重新分类为：

①病因：引起ASCVD的原因（LDL和其他直径＜70 nm的载脂蛋白进入动脉壁）；

②促进因素：在LDL和其他直径＜70 nm的载脂蛋白升高的情况下，促使LDL进入血管内膜下的加重因素，如高血压、吸烟、糖尿病、男性；

③旁观者：与未来ASCVD事件相关但不直接影响疾病进展[如血浆同型半胱氨酸水平升高、C反应蛋白（CRP）水平升高、高密度脂蛋白（HDL-C）血浆浓度低] [21,73]。


病因和促进因素是治疗的目标，旁观者则不然。


基于对病理生理学的了解，健康的生活方式对心血管有明显的益处，而且目前我们有着前所未有的药物来管理病因和促进因素，但我们离消除ASCVD的临床负担还很远，它仍然是世界头号杀手[74-76]。是什么阻碍了进步？作为临床医生，我们能容忍什么取决于我们确信我们能为患者做些什么。我们不能容忍麻痹性脊髓灰质炎；那为什么要容忍心梗、脑梗和外周血管病的发作？在目前“太多、太迟”的治疗模式下，这些晚期动脉粥样硬化事件的发生/复发被称为残余ASCVD事件风险，或者简单地被称为残余风险。鉴于所有这些最新进展，ASCVD事件的残余风险尤其令人烦恼。那么，这种风险从何而来？


3

不良时机是造成剩余风险的主要因素


两项具有里程碑意义的试验将高强度他汀类药物与安慰剂进行了比较。


GRACE随机、开放标签研究，在晚期ASCVD和糖尿病患者探究了阿托伐他汀的疗效。研究显示，他汀类药物将血浆LDL-C浓度降低了近50%，新发ASCVD事件降低了近60%，这是一个奇迹般的结果。然而，在为期3年的研究中，12.5%的阿托伐他汀患者（八分之一）仍有事件发生[27]。


随机双盲JUPITER试验在一个没有临床明显ASCVD但血CRP水平升高的老年队列中对比了瑞舒伐他汀与安慰剂的疗效[28]，参与者中代谢综合征的比例很高，估算的10年ASCVD事件风险＞10%[80]。在1.9年的随访中，他汀类药物将LDL-C降低了50%，CRP降低了37%，主要动脉事件降低了44%[28]，同样是一个奇迹。然而，结果提示，JUPITER研究中大多数即将发生的事件都无法通过高强度他汀类药物来预防。


在GLAGOV试验中，冠状动脉血管内超声成像显示，PCSK9抑制剂治疗1.5年可显著缩小终末期斑块，但是动脉粥样硬化体积百分比的下降仅为约1%[81]。PACMAN-AMI试验在临床明显的终末期动脉疾病患者中探究了PCSK9抑制剂的疗效，治疗1年后获得了几乎相同的结果：PCSK9抑制剂组的动脉粥样硬化体积百分比较对照组缩小了1%[82]。缩小程度虽然不大，但与ASCVD事件减少20%有关[83]，但同时也意味着仍有80%的事件会发生。


FOURIER试验是首项发表的PCSK9抑制剂与ASCVD事件的试验，研究发现， PCSK9抑制剂可使LDL-C水平显著降低到30 mg/dL（0.78 mmol/L），并将3年时的Kaplan Meier事件发生率从他汀类药物对照组的14.6%显著降低到12.6%[30]。然而，这仍意味着，约八分之一的强化治疗患者会在相对较短的时间内发生ASCVD事件。


在很大程度上，管理所谓的白细胞介素（IL）-1ß/IL6/CRP轴的残余炎症风险，并不能解释如何改变这些患者的临床护理[84]。在FOURIER试验中，两个治疗组的最高中位CRP水平仅为1.7~1.8 mg/L[30,85]，低于用于证明免疫调节剂有效性的2.0 mg/L阈值[86]。此外，在FOURIER试验的PCSK9抑制剂治疗组中，基线CRP水平<1 mg/dL的患者是分析的最低层，仍然有较高的ASCVD事件发生率，超过PCSK9抑制剂治疗的最高级别CRP患者的三分之二（>3 mg/L）[85]。


这个问题与十多年前的发现一致，即近一半的急性冠状动脉综合征（ACS）患者的CRP水平较低或非常低，提示除持续无菌炎症外，还有其他机制可增加残余ASCVD事件风险[87-88]，免疫调节剂相关临床试验给出了相同的信息[44,86,89]。PCSK9抑制剂试验的事后分析表明，正如预期所料，残余循环载脂蛋白与残余ASCVD事件风险有关[90-92]。


随着营养过剩、肥胖、动脉粥样硬化代谢综合征和相关状况的增加，含胆固醇和甘油三酯的载脂蛋白（C-TRL）在LDL-C治疗过程中对血浆中残余ApoB的贡献越来越大[93-94]。与按CRP浓度分层的结果相似，在应用PCSK9抑制剂使apoB水平≤35 mg/dL的终末期动脉疾病患者中，ASCVD事件发生率仍然较高，该事件率约为apoB水平≥50 mg/dL的患者的一半[91]。


基于关键的PCSK9抑制剂结果试验，包括FOURIER[30]和ODYSSEY OUTCOMES试验[31]，这些药物已被监管机构适当批准用于减少ASCVD事件风险，但距离消除ASCVD的临床负担仍有很长的路要走。


4

对晚期/终末期ASCVD的治疗额外获益小


这些发现延续了一种既定的模式，即有效的、经证实的治疗方法被推迟到晚期动脉粥样硬化负荷较大的患者中，这对ASCVD的临床表现仅产生适度的额外益处[14,78-79]。进一步的终末期干预措施包括冠状动脉护理病房（CCU）、PCI、搭桥术、充血性心力衰竭药物、心脏移植，以及左心室辅助设备，包括人工肺等。所有这些干预措施都有临床证据的支持，但它们均关注疾病的终末阶段，而非潜在机制[17]。这些技术似乎都提示，心脏病是一个不可接近、不可解决的生物学问题。


然而，在我们看来，它往往会否定科学研究。它假设，在未来几十年内，我们能做的最好的事情就是等待心脏病的潜在机制自由运行，直到器官被摧毁[17]。”换言之，心脏病专家聚焦发病后的治疗，预防心脏病学家则试图在疾病早期阶段阻止疾病发生。动脉粥样硬化的动物模型试验显示，早期动脉斑块可以完全愈合。然而，在面对更晚期的斑块时，同样的干预措施仅能部分消退斑块[15,57-68,78]。同样的治疗模式似乎会在人类疾病中被放大，例如，如果在50年前发现某人的血管内有斑块，并采取相应的治疗措施，则斑块可以很快消退，但如果不进行干预，到60岁时斑块已经导致血管狭窄＞75%，即使进行药物强化治疗，斑块也无法完全消退。


专家简介

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郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家
•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部
•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号


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