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今天和大家分享一例27岁起有明显认知下降表现的患者，看看华山医院神经科高手如何层层剖析，稳稳诊断~

病情回顾

33岁，男性。

主诉：进 行性反应迟钝，认知功能减退6年。

现病史：

图1：病史

2019年症状持续加重，就诊我院。

既往体健，无手术史、外伤史、过敏史。

个人史：受教育年限12年 （中专毕业） ；长期厦门打工；吸烟史10余年；饮酒史10余年，近1年常饮酒至大醉。

家族史：无明确神经系统疾病家族史；父母及3个姐姐体健。

体格检查：

图2：体格检查结果

初步定位、定性诊断？

▌定位诊断：

图3：定位诊断

▌定性诊断：

图4：定性诊断

问

早发性痴呆的常见病因有哪些？

根据文献报道，早发性痴呆的病因非常多，包括神经退行性疾病、白质脑病等。

图5：早发性痴呆的常见病因

问

早发性痴呆如何进行诊断？

早发性痴呆的推荐诊断原则如下：

图6：早发性痴呆的诊断路径

通常首先进行临床评估、心理测验、血液检查、MRI检查，初步确定患者是否存在认知功能减退，初步排除精神、药物、酒精、中毒等原因。

• 如果一切正常，可以间隔时间复查或随访；

• 如果MRI正常，可疑认知功能减退 （主诉与认知测验不匹配） ，可以完善脑电图，考虑腰穿、睡眠监测、FDG-PET，或者间隔时间进行复查；

• 如果患者表现为快速进展性痴呆，完善脑电图、腰穿、HIV、自免脑抗体、神经元抗体、自身免疫抗体、朊蛋白基因等检查；

• 如果是慢性、隐匿痴呆，根据是“单纯”认知下降，还是痴呆叠加综合征，以完善各项检查。

• 如果最后依然诊断不明确，考虑脑活检。

本例患者如何处置？

神经心理测验：

表1：患者量表评估结果

结果显示：重度痴呆，日常生活能力受限。

实验室检查：

• 三大常规、肝肾功能、电解质、DIC、血脂、血糖等生化指标正常；

• 梅毒、HIV抗体阴性，提示暂无特殊感染；

• 肿瘤标志物，副肿瘤相关抗体正常，提示肿瘤相关疾病证据不足；

• 抗核抗体谱、抗中性粒细胞浆抗体等无明显异常，暂不考虑风湿免疫相关疾病；

• 甲状腺激素、生长激素、性激素等无明显异常，内分泌相关疾病证据不足；

• 维生素B12 223pg/ml （正常范围：211-946pg/ml） 、叶酸1.90ng/ml↓（正常范围：3.1-17.5ng/ml） 、同型半胱氨酸72.40μmol/L↑（正常范围＜15μmol/L） 。

头颅MRI：全脑萎缩，脑室系统扩张；双侧海马硬化。

图7：头颅MRI

脑电图：双侧大量阵发性中波幅4-6Hzθ波，2-3Hzδ波，未见典型痫样放电。

腰穿：颅内压120mmH2O；脑脊液常规、生化未见明显异常；脑脊液细菌、真菌、结核涂片、墨汁染色均阴性；脑脊液TPPA、RPR阴性；血清及脑脊液均未见寡克隆带；脑脊液细胞形态学分析未见肿瘤细胞。

可以发现，颅内感染、肿瘤均无相关证据，回顾一下，本例临床特征如下：

1.认知功能障碍；

2.全脑萎缩、双侧海马硬化；

3.叶酸缺乏、高同型半胱氨酸血症。

问

那么，叶酸缺乏、高同型半胱氨酸血症会是患者症状的原因吗？

叶酸缺乏、高同型半胱氨酸血症的常见原因有：

• 遗传因素：影响蛋氨酸循环的基因，如MTHFR、CBS、MSR、MS、ABCD4等。

• 营养因素：营养不良、酗酒、妊娠或代谢缺陷。

• 药物相互作用：如抗癫痫药 （卡马西平、苯妥英钠） 、甲氨蝶呤、异烟肼等。

• 某些疾病：甲状腺功能障碍、肿瘤、慢性肾功能不全、器官移植等。

• 其他原因：吸烟、严格素食、口服避孕药等。

本例患者有酗酒史，但仅1年，与病程及严重程度不符。

▌治疗：

• 叶酸5mg tid po

• 甲钴胺注射液0.5mg qd im

• 维生 素B1 注 射液100mg qd im

• 复合维生素1支qd ivgtt

1周后维生素B12＞2000pg/ml，叶酸6.50ng/ml，同型半胱氨酸34.10μmol/L↑。

但是症状无明显改善（可能是因为疗程不足） ，总体来看，患者表现为“单纯”认知下降，类似于阿尔茨海默病 （AD） ，因此，在给予上述治疗的同时 完善了AD相关检查。

继续检查

完善的检查包括：脑脊液AD相关指标；Aβ、Tau、FDG-PET；全外显子测序。

▌脑脊液AD相关指标

表2：患者脑脊液蛋白四项

▌Aβ、Tau、FDG-PET

FDG-PET：大脑皮层弥漫性FDG减低。

图8：FDG-PET

AV45-PET：双侧额叶、顶叶、颞叶、后扣带回皮质淀粉样蛋白异常沉积。

图9：AV45-PET

Tau-PET：双侧基底节区、丘脑、小脑、中脑及脑桥tau蛋白异常沉积。

图10：Tau-PET

▌全外显子测序

患者基因存在杂合突变，其中PSEN1属于新发突变，MAPT是母亲遗传。

表3：测序结果

图11：测序结果比对

母亲并无症状，经数据库检索，不认为MAPT突变是致病突变，但PSEN1突变是致病突变。

根据2018年NIA-AA的AD诊断标准：

• 进行性认知损害，累及多个认知域，病程＞6月；

• 头颅MRI示全脑萎缩、海马硬化；

• 脑脊液Aβ1-42降低，总Tau升高；

• PET-CT示全脑广泛FDG代谢降低，淀粉样蛋白及Tau蛋白异常沉积；

• 基因检测明确AD致病基因PSEN1突变。

本例患者诊断为：早发AD（PSEN1突变）+高同型半胱氨酸血症。

▌治疗

• 多奈哌齐5mg qn po，一月后增加至10mg qn po。

• 美金刚5mg qd po，每周增加5mg，至20mg qd po。

• 利培酮0.5mg qn po。

• 叶酸5mg tid po。

• 甲钴胺0.5mg tid po。

问

早发性和晚发性AD临床特点有何不同？

临床上通常以65岁为界线，65岁以上为晚发性，65岁以下为早发性。

表4：早发性痴呆与晚发性痴呆的区别

本例患者为PSEN1突变所致早发性AD，国际上有超过300个PSEN1相关早发性AD案例报道，中国有7个，特点总结如下：

①突变类型：错义突变，缺失突变。

②发病年龄：30-60.5岁。

③病程：1.41-15.9年。

④症状：

• 认知障碍：记忆障碍为主，还可出现执行功能、语言、视空间、定向力及计算力下降。

• 非认知症状、情绪行为障碍等。

小结：

早发性AD临床少见，病因众多，诊断需全面。

基因检测对这一类型患者可以提供重要的诊断信息。

本文整理自《2021神采飞扬学术季》——由复旦大学附属华山医院神经内科陈科良医生汇报的题目为《未老先呆是为何？》的精彩讲座。

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本文首发：医学界神经病学频道

本文整理：李淳风

本文审核：李土明 副主任医师

责任编辑：陆离先生

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