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谁才是肺癌射频消融技术“破局者”？

“信迈医疗‘泽丹’系统——精准管控肺部肿瘤患区射频能量所造成的损毁范围，并有望解决由于肺部组织电导不佳所导致的射频能量难以造成有效、可控损毁体积的重大技术难题。”

近年来，射频消融技术（RFA）越来越多的应用于部分早期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗当中。尽管优势显著，但经皮RFA在临床实践中，也存在部分患者发生出血、气胸、支气管胸膜瘘等短期并发症以及个别患者远期预后不佳等问题。临床亟需一种消融范围精准可控，治疗范围内消融效果均一性好的全新诊疗手段。第32届欧洲呼吸学会（ERS）年会中，唯一使用射频消融介入技术治疗早期肺癌的创新疗法，信迈医疗全球首个经支气管镜的Hypertonic Assisted, Precisely Controlled RF System——“泽丹”系统在澳大利亚墨尔本皇家医院完成的治疗早期肺癌的人体试验，ROLEX （Radiofrequency ablation Of Lung cancer followed by Excision）。

研究结果，由该院Daniel Steinfort教授公布。这一结果，在日前在香港举行的“亚洲第二届经支气管镜消融峰会”上， 由哈佛大学医学院、麻省总医院的Erik FOLCH教授再次向亚洲介入呼吸界的同行们详细介绍。ROLEX试验结果已于呼吸领域著名期刊（Respiration. 2023;102(3):211-219. doi: 10.1159/000529167. Epub 2023 Jan 31.）发表。

助力实现肺癌精准诊疗

肺癌作为全球发病率及死亡率均居高位的恶性肿瘤，严重威胁人类生命健康。长期以来，手术治疗是肺癌患者有望获得治愈的重要手段。而对于部分无法接受根治性手术的患者而言，RFA疗法则具有局部控制率较高、住院时间短、创伤小、耐受性好、最大程度保留肺功能等优势[1]。特别是对于肺部早期肿瘤治疗，RFA具有良好的可重复性，局部进展的患者再次消融治疗仍能获益，无疑对于处于肺部肿瘤早期，或是无法耐受手术的肺癌患者, 经支气管镜RFA是一种优秀的替代治疗方案。

进入21世纪以来，经皮RFA开始逐步出现在临床实践当中。有研究显示，RFA治疗无法手术Ⅰa期NSCLC患者，其1年、2年、3年、5年的总生存（OS）率达到96.0%、94.0%、86.5%和77.5%。而无进展生存（PFS）率也达到67.1%、43.5%、36.3%和10.8%[2-3]。且肿瘤直径小于3cm和无肺外转移，是RFA后生存获益的积极因素。对于上述患者，RFA展现出优秀的疗效与安全性。但在RFA达到高效控瘤效果的同时，一些技术本身的局限性也逐渐凸显。

首先，RFA是将射频电流转化为热能，从而使得肿瘤组织发生凝固性坏死。而由于肺组织低导电性和高阻抗性，使肿瘤周围形成“烤箱效应”。这在很大程度上限制了RFA的消融范围，因此对于病灶直径大于5cm的肿瘤，治疗后残留率较高[4]。同时，RFA升温较慢且最高温度偏低，由于患者治疗时间较长，RFA热沉降效应愈加明显，这就导致靠近较大血管和气道的病变可能消融不完全，易发生局部复发。再者，以往的RFA治疗常常是经胸壁穿刺以投送射频能量，随着呼吸，病灶部位会不断移动，造成治疗部位不准；有相当一部分的肿瘤为位于肺叶的外缘即周边型病变，需要直径更为细小的导管方能经支气管镜工作腔道方能抵达病变部位；而随着导管直径的减小加之肺组织低导电性和高阻抗性，头端消融电极所能造成的损伤更为不可控；因此，如何进一步精确管控经支气管镜向肺部肿瘤病变区投射射频能量所造成的损毁范围，成为RFA技术发展的一个重大挑战和亟待解决的问题。

全球首个——经支气管镜射频消融技术（“泽丹”系统）临床数据令人振奋

在2022年在西班牙巴塞罗那举行的第32届ERS年会上，Daniel Steinfort教授首次公布了在澳大利亚墨尔本皇家医院进行的、使用信迈医疗的全球首个经支气管镜（“泽丹”系统）RFA治疗早期肺癌ROLEX研究数据[5]。作为本次大会推介的唯一使用射频消融介入技术治疗早期肺癌的创新疗法，研究结果的公布备受关注。

图1 “泽丹”系统RFA设备

图2 泽丹”系统RFA操作装置

研究设计：

该项前瞻性、单臂临床研究纳入了经病理诊断为I期的早期非小细胞肺癌患者。上述患者在肺叶切除术前7天进行支气管镜RFA治疗。支气管镜引导下，经超声及CT定位RFA导管被送至外周早期非小细胞肺癌病灶。患者在RFA术前，RFA术后，和RFA术后7天，行胸部CT检查；RFA术后7天，切除行RFA术的病变肺叶，采集病变消融部位标本进行组织学检查，以确定消融的分布/均匀性和肿瘤消融的疗效。

研究主要终点是使用“泽丹”系统进行支气管RFA的安全性。次要终点是通过组织学评估确定，在肺内创建较大直径且疗效均一消融区域的可行性，并确定功率输送和消融区域大小之间的剂量-反应关系；以及患者在术后围手术期的反应和症状。

研究结果：

从2019年12月至2021年9月，共有11名患者同意接受早期非小细胞肺癌经支气管镜RFA治疗。其中，首位患者由于RFA术中咳嗽导致出现并发症，于ICU治疗后完全康复并接受了肺叶切除手术。随后，研究方案进行了适当修订。

在其余10名同意接受治疗患者中，7人成功接受了早期非小细胞肺癌经支气管镜RFA治疗。未发现任何严重不良事件。仅1名患者出现了轻微不良事件（胸膜性胸痛，在保守治疗下48小时内缓解），1名患者术后气胸（经保守治疗后第9天拆除肋间引流管）且被认为与RFA无关。在所有病例中，消融区均包括肿瘤（消融比例范围为8%-72％），且在较高能量层级下观察到消融区内组织均匀坏死。研究证明消融区直径与RFA输送的能量相关（R2 = 0.553），消融区最大长轴直径为3.1cm（22.9 kJ）。

在2023年10月26-27日于香港召开的亚洲第二届经支气管镜消融峰会 The 2nd Bronchoscopic Ablation Summit 上，哈佛大学医学院、麻省总医院的Erik FOLCH教授分享了关于“RFA Ablation”的专题讲座，与全球呼吸介入领域同道分享、探讨经支气管镜射频消融治疗呼吸疾病的最新进展。Erik FOLCH教授详细的介绍了RFA从工程开发、临床前研究，逐步到临床研究直至在临床肿瘤诊疗中应用的时间进程，并对其在治疗中的优势及与其他治疗方法间的差异进行了阐释。

图3 Erik FOLCH教授

他表示，相较于传统消融技术，“泽丹”系统有着诸多优势。首先，其具有精准灵活的特点, “泽丹”系统具有同类产品中最小的消融导管管径，能够对早期非小细胞肺癌病灶特别是周边型病变实现更为安全、精准的消融；其次，“泽丹”系统利用创建剂量-反应曲线，实现以更小的消融电极实现较大范围消融，控制消融面积和体积，克服了传统消术部分病灶消融不完全，易发生局部复发的局限性，减少了对胸膜及临近肺段可能造成的意外损伤。利用“泽丹”系统，亦可在进行活检术时，若发现病变，即可以消融手术去除肿瘤，使诊断和治疗合为一体。

图4 “泽丹”系统RFA技术优势

上述研究结果与临床实践经验，初步证实了“泽丹”系统在治疗早期非小细胞肺癌的有效性和安全性。此次研究结果公布也为该产品后续在欧洲、北美和亚洲开展多中心关键性临床试验（Pivotal trial）奠定了坚实有力的基础。

安全、有效、可行——“泽丹”系统射频消融技术前景广阔

运用RFA治疗肺癌，主要经皮胸壁穿刺进行，容易引起如支气管胸膜瘘、胸腔积液、气胸、针道肿瘤扩散等并发症。而经自然腔道，在气管镜引导下对于恶性肿瘤行消融治疗，可以减少上述并发症的发生。ROLEX试验证实了使用“泽丹”消融系统进行RFA治疗初步安全性、有效性、和可行性。消融区域大小与射频能量梯度有清晰的相关性，可精准控制消融区域的面积/体积， 对消融区域内的组织造成均匀的坏死。

尽管对于经支气管镜RFA技术的相关临床研究尚多处于早期阶段，ROLEX试验数据的公布无疑为经支气管镜射频治疗早期非小细胞肺癌的后续临床研究开展打下了坚实的基础。这一疗法，将惠及早期非小细胞肺癌及肺小结节患者，市场前景广阔。期待后续“泽丹”系统的多国、多中心临床试验，进一步验证其对于治疗早期非小细胞肺癌的安全性和有效性。

参考文献：

[1] 李向南, 张晓菊.肿瘤消融术在肺癌中的研究进展. 结核与肺部疾病杂志, 2021, 2(3): 256-261

[2] Huang BY, Li XM, Song XY, Zhou JJ, Shao Z, Yu ZQ, Lin Y, Guo XY, Liu DJ, Li L. Long-term results of CT-guided percutaneous radiofrequency ablation of inoperable patients with stage Ia non-small cell lung cancer: A retrospective cohort study. Int J Surg. 2018 May;53:143-150. doi: 10.1016/j.ijsu.2018.03.034. Epub 2018 Mar 16. PMID: 29555533.

[3] Huang BY, Zhou JJ, Yu ZQ, et al. Long-term Observation of CT-guided Radiofrequency Ablation of Lung Neoplasm in 476 Consecutive Patients by a Thoracic Surgical Service:A Single-institutional Experience. Acad Radiol, 2017, 24(12):1517-1525. doi: 10.1016/j.acra.2017.06.018.
[4] Tafti BA, Genshaft S, Suh R, et al. Lung Ablation: Indications and Techniques. Semin Intervent Radiol, 2019, 36(3):163-175. doi: 10.1055/s-0039-1693981.

[5] Steinfort DP, Antippa P, Rangamuwa K, Irving LB, Christie M, Chan E, Marinelli B, Wang J, Yoneda KY, Raina S, Herth FJ. Safety and Feasibility of a Novel Externally Cooled Bronchoscopic Radiofrequency Ablation Catheter for Ablation of Peripheral Lung Tumours: A First-In-Human Dose Escalation Study. Respiration. 2023;102(3):211-219. doi: 10.1159/000529167. Epub 2023 Jan 31. PMID: 36720208; PMCID: PMC9986835.

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