医疗器械的灭菌

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

医疗器械的灭菌–介绍

 

使用物理或者化学的方法,破坏所有的微生物包 括数量巨大并且具有抵抗力的细菌芽孢。

 

 

 

The  use of a physical or chemical procedure to destroy all microorganisms including large numbers of resistant bacterial spores.

 

 

医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法

 

 

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义

 

没有存活微生物的状态。

state of being free from viable microorganisms.

 

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义

 

1.   实际上，无法证实对于无微生物存在的绝对声明；

2.   在灭菌过程中，微生物的死亡率由指数来表征；因此任何单件产品上微生物的存在可用概率来表示，概率可以减少到很低， 但不可能为零。

 

医疗器械的灭菌–介绍–术语和定义

 

 

医疗器械的灭菌–介绍–灭菌保证水平

 

 

医疗器械的灭菌–介绍–热源/内毒素

 

ü 细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多 糖和微量蛋白的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。

 

测试方法：兔法/ 鲎试剂

 

医疗器械的灭菌–介绍–影响存活率的因素

 

 

 

 

 

 

医疗器械的灭菌–介绍

 

 

 

 

医疗器械的灭菌–介绍-微生物对灭菌过程的抗性

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

大病毒

 

医疗器械的灭菌 –介绍–灭菌方法的选择

 

企业所用的灭菌方法或无菌加工技术应经过分析、论证、选择，以适宜所生产的无菌医疗器械。

—《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准（试行）》检查项目5301

 

医疗器械的灭菌 – 介绍– 灭菌方法的选择

 

Ø  YY/T 0316-2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》进行风险分析

Ø  GB/T16886.1中对材料/医疗器械的生物学评价的基本原则

 

医疗器械的灭菌 – 介绍– 灭菌方法的选择

 

 

医疗器械是否以无菌形式提供或预期由使用者灭 菌，或用其它微生物学控制方法灭菌？

应当考虑的因素包括：

—     医疗器械是预期一次性使用包装，还是重复使用包装；

—     储存寿命的标示；

—     重复使用周期次数的限制；

—     产品灭菌方法；

—     非制造商预期的其它灭菌方法的影响。

 

医疗器械的灭菌–介绍–灭菌方法的选择

 

 

 

 

医疗器械的灭菌–介绍–常见灭菌方法的比较

灭菌方法             辐照灭菌                     环氧乙烷灭菌                     蒸汽灭菌

 

 

 

材料                部分塑料变色有些塑料会降解

大部分材料均可      部分塑料溶化变形

 

 

 

包装                   耐辐射  可 渗 透 耐压耐真空

可渗透、耐高温包装的膨胀

 

 

 

参数                 时间、剂量 EO浓度、真空、压力 真空，压力，温度，时温度、湿度、时间  间

灭菌后处理               无                         解析                         晾干

 

 

 

对人体的健康      Gamma的安全性

EB无影响

EO残留之毒害              无环保问题

 

 

 

 

放行方式              参数放行

*标准不要求进行无菌试验

传统放行/参数放行    关键参数和/或无菌检

验

 

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

ü  《检查评定标准》5503：规定了灭菌确认的适用标准

 

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

ü  《检查评定标准》5604规定需要对灭菌设备进行维护和保养

ü  《检查评定标准》5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，且记录完整齐全可追溯

 

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

 

《检查评定标准》5501、5601规定

 

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

 

2.灭菌设备操作规程

3.灭菌设备的维护、保养规定

4.适用时，环氧乙烷进货及存放控制

5.灭菌过程的确认和再确认

 

医疗器械的灭菌–质量管理体系的要求

 

《检查评定标准》5603规定

 

 

 

 

 

 

Shanghai Mid-Link Business Consulting Co., Ltd

 

环氧乙烷灭菌–灭菌剂

 

 

环氧乙烷灭菌–产品定义

 

目的：识别环氧乙烷灭菌过程所覆盖的产品，评估产品与环氧乙烷灭菌的适应性。

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–产品识别

 

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–安全性和有效性

 

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–灭菌过程的影响因素

 

选择医疗器械拟采用的灭菌过程时，所有影响灭菌过程有效性的因素都要考虑：

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–设定灭菌过程的要素

 

 

环氧乙烷灭菌–产品定义-微生物的性质

 

 

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-设备和材料

 

-试验过程中任何与产品、洗脱液、培养基等接触的器材或其组件应是无菌的。

-所有用于获取产品上微生物的微生物培养基和洗脱液

，应保证用无菌的方法制备

-应确定微生物培养基促进微生物生长的能力（药典）

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–估计生物负载

 

1.      选择样品

2.      取得测试样品

3.      样品处理 ( 全过程! )

4.      转移到实验室

5.      复苏技术

6.      转移到培养基

7.      培养条件

8.      计数和定性

9.      数据计算（校正因子/修正系数） 注意: 需要对方法进行验证!

GB/T 19973.1和GB/T 19973.2

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–估计生物负载

 

产品单元对常规生产具有代表性

Ø 选择代表产品单元的具有微生物的部分

Ø 均匀分布的，应从产品单元上任一单一部位选择样品份额。

Ø 在缺少这些验证的情况下，应从产品单元上随机选择几个部分作为样品份额

 

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择

 

ü 获取微生物污染的能力;

ü 污染微生物的可能种类和它们在产品上的位置;

ü 获取方法对污染微生物活性的影响(进行评价）;

ü 待测产品的物理或化学特性。

 

 

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择

 

 

 

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的选择

 

 

确认和再确认的要求

•      应对确认数据和随后进行的再确认数据进行定期评审，并应确定再确认的程度，并形成文件。

•      确认和再确认的评审程序应形成文件，并保存再确认的记录。

•      再确认报告应由原确认报告的出具、评审和批准的职责部门/组织签字。

 

氧乙烷灭菌–估计生物负载-技术的使用

 

，并形成文件

，应将在确认过程中根据回收效率测出的修正系数应用到灭菌前计数来计算 生物负载估算值。在测定处理程度时应考虑产品上的微生物的抗性。

 

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-微生物的转移

 

 

环氧乙烷灭菌–估计生物负载-微生物的转移

 

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族

 

基于灭菌确认的目的，被认为相似或相同一系列产 品的集合。

Collection of products that are determined to be similar or equivalent for validation purposes.

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族

 

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO处理组

 

可以使用同样的EO灭菌过程进行灭菌的一系列EO产品族的集合

。在该组内所有的产品都被认为相对于灭菌过程具有相等的或较 弱的挑战。

Collection of products or product families that can be sterilized in the same EO sterilization process. All products within the group have been determined to present an equal or lesser challenge to the sterilization process.

 

环氧乙烷灭菌–产品定义–EO产品族 / EO处理组

 

注意事项：

ü   如果有新产品要加入一个已存在的EO产品族或EO处 理组，应有专人进行技术审核，对比新产品和已经 确认的产品之间的差异，如果两者相似或者差异对 灭菌过程没有重大影响，则可以豁免进一步的确认

，审核结果应形成文件。

 

环氧乙烷灭菌–过程定义

 

 

环氧乙烷灭菌–过程定义–灭菌过程

 

 

环氧乙烷灭菌–过程定义–四要素

 

 

 

EO

浓度

 

 

 

 

温度      EO         时间

灭菌

 

 

 

 

相对湿度

 

环氧乙烷灭菌–过程定义–四要素

常规极限通常在37℃～63℃，一般常用的合适温度为50±5℃。但是当温度高到足以使药物发挥最大作用时，再升高温度，则杀菌作用亦不再加强。

决定残留空气的多少，而残留空气可直接影响环氧乙烷气体、热量、湿气到达被灭菌物品的内部，所以灭菌过程尤其是加湿前真空度对灭菌效果影响巨大。

300～1000mg/L是当今常用的条件。

灭菌物品的含水量、微生物本身的干燥程度和灭菌环境的相对湿度，对环氧乙烷的灭菌作用均有显著的影响。在抽真空后、加药前， 此时灭菌器内的湿度应控制30%RH～80%RH范围内 。

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认

 

 

 

 

 

灭菌确认

 

 

 

 

 

试运行             性能鉴定

 

 

 

 

 

 

安装确认    运行确认

物理鉴定    微生物学鉴定

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认 – 试运行(1)

*要点：

每2.5m3使用1个温度探头和一个湿度探头。但不 得少于3个温度探头和2个湿度探头。温度探头应放置于一个以上的托盘以及靠近门的位置。湿度探头应包括托盘中心、边缘和表面

 

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(2)

 

 

处理

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(3)

*要点：

灭菌柜室可用体积≤ 5m3，至少10个温度传感器；

灭菌柜室可用体积>5m3，体积每增加1m3，增加1个测点； 灭菌柜室可用体积>10m3，至少20个。

靠近柜室不受热的位置、柜门、蒸汽或气体的入口，其余均匀分布。

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(4)

•达到真空的程度和速度（与包装有关）

•柜室的泄露率（在负压抽真空或抽真空，和在超 过大气压力下进行）

•处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度

•加入EO时压力升高的程度和达到的程度，与用 于监测EO浓度的因素的相互关系

•加入气体的温度高于确定的最低值，以保证加入 的是气体而非液体

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(5)

•排除EO所需达到的真空程度和速度

•通入空气（或其他气体）时压力升高的程度和达 到压力的速度

•以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各 种变化

•还应包括辅助系统的鉴定

•应进行多次循环，验证控制的重现性（至少2次

）

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行(6)

5.       初始微生物检测

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–试运行的再确认

3.         在重新试运行中，如果发现灭菌器的性能超出了目前灭菌过程规范所要求的公差范围，应调查原因

*应特别关注《检查评定标准》5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，可能对设施进行的改造

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(1)

•书面规定装载模式，以货盘分载

•进入预处理区的产品温度≤规定的最低温度

•检测整个预处理区的温度和湿度，应该规定时间 内达到最低温度和湿度

•规定最长允许时间预处理后被灭菌物品的温湿度

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(2)

•被灭菌物品的公称体积<2.5m3，5个温度传感器 和2个湿度传感器

•被灭菌物品的公称体积> 2.5m3，每2.5m3的产品用2个温度传感器和1个湿度传感器

•被灭菌物品的公称体积>50m3时，按照GB18279-2000，按50m3公称体积配置探头

•传感器应装入单个包装箱内和其他拟放入灭菌器 中任何形式的包装内

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(3)

•确认所用产品温度≤规定的最低温度，且预处理 时间达到规定的最短时间

•文字规定装载模式，对于混灭产品组合有文件说 明

•可以选择基准被灭菌物品进行确认

•探头的位置应选择温度变化最大点，以及设备鉴 定确定的冷点或热点。

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(4)

–     达到真空的程度和速度(与包装有关)

–     处理阶段注入蒸汽时压力的升高(如果有)

–     灭菌产品达到灭菌的温度和湿度要求

–     注入EO气体时压力升高的程度和速度, 以及温度和湿度是否能保持规定的要求

–     灭菌时间内灭菌产品都能保持在规定的物理条件 下

–     排除EO需达到的真空程度和速度

–     通入空气或其他气体时压力升高的程度和速度

–     以上后两个阶段重复的次数,以及每次重复的各 种变化,灭菌产品应保持在规定的物理条件下

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–物理鉴定(5)

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物学鉴定（1）

 

•      半周期法（至少3组数据）

•      存活曲线法（至少5组数据）

•      部分阴性法（至少7组数据）

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物学鉴定（2）

 

•      半周期法

•      要点：

，培养时间应考虑EO灭菌后芽孢的延迟生长（7天），需形 成文件。

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物鉴定（3）

 

 

 

•      生物指示剂的位置

产品最难灭菌的位置，如不能放置生物指示剂， 则使用已知数量活芽孢的芽孢悬液给产品染菌（ GB 18281.1 idt ISO 11138-1）

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–微生物学鉴定（4）

 

 

 

•        生物指示剂的数量                  1.灭菌柜室可用体积≤5m3，至少20个2.5m3<灭菌柜室可用体积≤10m3，每增加

1m3，增加2个BI

3.灭菌柜室可用体积>10m3，每增加2m3，增加2个BI

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–产品性能合格确认

 

 

ü   微生物学鉴定，并建立产品全周期灭菌参数后， 应对产品进行全周期灭菌，并进行产品性能合格 确认，包括：

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认方案

 

ü   应建立形成文件的灭菌确认方案确认步骤和目的

 

氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认报告的内容（1）

 

 

环氧乙烷灭菌–灭菌确认–确认报告的内容（2）

 

 

 

环氧乙烷灭菌–常规控制

 

• 传统放行方式（物理循环参数+EO生物指示剂培养）

• 参数放行（半周期法由于不能提供微生物灭活的动力 学数据，故不适用）

。

 

 

辐照灭菌–原理

 

辐照灭菌

 

 

 

 

被辐射的微生物分子           产生离子化                     细胞中的水份释放自由基

 

 

 

 

 

 

 

改变微生物的新陈代谢                            自由基与大分子物质发生反应

 

 

 

 

失去繁殖能力

微生物死亡                           完成灭菌

 

ü  辐照加工处理系统包括：控制室、辐照室

、传输装置、通风系统；

 

辐照灭菌–辐照源（续）

Ø 钴源的贮存方式：利用水对射线的吸收屏蔽作用，一般采用水井法，深度在6m以上，水井内贮存去离子水。

Ø 半衰期（加源）：放射强度因衰变不断降低，当强度因衰变降低到原来一般所需要的时间称为半衰期，钴60的半衰期是5.27年

 

辐照灭菌–辐照灭菌控制流程

 

 

 

 

产品鉴定

 

 

 

安装鉴定

 

 

 

 

 

加工确认

 

 

 

 

证明

 

 

 

维护

 

辐照灭菌 – 产品确认 - 材料和包装的评估

 

包括：强度，延展性，颜色，气味，毒性等；

 

辐照灭菌 – 产品确认 - 材料和包装的评估 – 举例

 

 

 

辐照灭菌 – 产品确认 - 材料和包装的评估 – 举例

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

辐照灭菌–产品确认-材料和包装的评估–注意事项

 

，评估其性能和包装完整性；

 

辐照灭菌–产品确认- 产品族–介绍

ü 注意：一个产品族在使用代表产品建立灭菌剂量 或灭菌剂量审核失败时，后续措施应考虑该产品 族内所有成员产品。

 

 

辐照灭菌–产品确认-产品族–产品相关的考量因素

 

 

辐照灭菌–产品确认- 产品族–变更与产品族

 

ü  如果产品在原材料，构造，设计，生产过程，生产设备，生产环境和生产地址等方面发生变更，则应重新评估并将评估记录形成文件保存。

 

辐照灭菌–辐照灭菌产品族–代表产品

 

 

辐照灭菌–辐照灭菌产品族–代表产品–选取标准

 

产品组件的数量； 产品的复杂程度；

生产过程中自动化的程度； 生产环境。

 

辐照灭菌 – 产品确认 - 产品族 – 保持

 

，以确定产品族和代表产品持续有效；

可以在规定的时间间隔内对产品族中所有的产 品进行生物负载测试，以确保产品族中产品的相 似性及代表产品仍然是最难灭菌的产品。

 

辐照灭菌–产品确认- 灭菌剂量的建立–介绍

 

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

 

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

 

p 测试每一个产品的生物负载，并记录；但是当单个产品的生物负载较低（例如，小于10）则可以将10个产品合在一起进行测试；

*使用单一培养基时，推荐使用大豆酪蛋白肉汤， 30±2℃，14天

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

 

；

；

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法一

ü  结果说明：

Ø 如果阳性结果大于2个则验证失败；

Ø 如果阳性结果小于2个（含2个）则验证有效注：根据GB/T 18280,当生物负载大于1021时，辐照灭菌剂量>25kGy

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–方法二

 

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法

 

25kGy作为最大剂量（满足SAL为10-6 )；

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

 

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法

 

p 测试每一个产品的生物负载，并记录；但是当单个产品的初始污染菌较低（例如，小于10） 则可以将10个产品合在一起进行测试；

 

辐照灭菌–产品确认-灭菌剂量的建立–最大剂量法

 

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

ü   结果说明：

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

 

；

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–最大剂量法

 

；

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（1）

 

32cfu/套；

VDmax25为该产品建立灭菌剂量。

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（1）

 

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（1）

 

 

 

 

辐照灭菌–产品确认 -灭菌剂量的建立–举例（2）

 

辐照灭菌–安装鉴定

 

–提供设备相关文件（可通过合同约束）；

–设备测试（可通过合同约束）；

–设备校准（可通过合同约束）；

–辐照装置剂量分布。

 

辐照灭菌–运行鉴定

 

•    运行鉴定证明已安装的辐照装置可在标准许可范围内运行和授予适当的剂量，可通过剂量分布试验和确定与剂量分布相关的工艺来完成：

–产品装载模式的确定；

– 剂量分布图和剂量变化性

 

辐照灭菌–加工确定

 

 

 

 

 

*剂量计的选择见GB18280附录C，应注意，验证剂量和辐照剂量的单位都是kGy即103Gy

 

辐照灭菌–确认的评审和批准

 

 

辐照灭菌–加工说明

 

–灭菌装载模式及剂量分布；

–所用的传输通道

–灭菌剂量

–支持微生物生长的产品，生产和辐照完成的最大时间间隔

–常规剂量监测点的位置

–常规剂量和最大、最小剂量之间的关系

–辐照装置运行的条件和限值

–重复辐照的要求

 

 

形成文件，并执行：

未辐照和已辐照产品应被隔离

按照加工说明的要求进行评定，产品是否可放行

 

辐照灭菌–认证

 

 

辐照灭菌–认证的保持–辐照装置再鉴定

 

 

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

 

 

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

 

 

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

 

①如重复实验，+ ≤2，且环境加工控制检查及生物负载在规定范围内，则使用原剂量

②如重复实验，+为3-4，按审核结果有5-6 个+处理

③如重复实验，+≥5，按审核结果有+ ≥7

处理

 

辐照灭菌–认证的保持–灭菌剂量的审核

 

•        如果审核结果，+为5-6，立即增加剂量，不允许重复实验

•        如果审核结果，+≥7且生物负载无明显增加， 生物负载对辐照抗力可能增加，重新建立灭菌剂量。

i

辐照灭菌－认证的保持－灭菌剂量的审核

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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