<h3> <br>　　抗菌药物的临床应用实行分级管理，根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素将抗菌药物分为三级:非限制使用级、限制使用级、特殊使用级。特殊使用级抗菌药物是指在疗效、安全性方面的临床资料较少，具有明显或者严重不良反应、价格昂贵、需要严格控制使用的抗菌药物<br>　　特殊使用级抗菌药物的选用应从严控制。临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指征，经抗菌药物管理工作机构指定的专业技术人员会诊同意后，按程序由具有相应处方权医师开具处方。<br>(1)、特殊使用级抗菌药物会诊人员应由医疗机构内部授权，具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科、微生物检验科、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师和抗菌药物等相关专业临床药师担任。<br>(2)、特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用。<br>(3)、有下列情况之一可考虑越级应用特殊使用级抗菌药物：<br>①感染病情严重者；<br>②免疫功能低下患者发生感染时；<br>③已有证据表明病原菌只对特殊使用级抗菌药物敏感的感染。使用时间限定在24小时之内，其后需要补办审办手续并由具有处方权限的医师完善处方手续。<br>一.碳青霉烯类<br>1.1985年，第一个真正意义上的碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南被批准用于临床。<br>　　亚胺培南可以被肾脏脱氢肽酶1 (即DHP-1)快速代谢，导致在尿中的回收率很低，这成为了亚胺培南临床应用的主要障碍之一。<br>为了规避这一问题，科学家将亚胺培南与西司他丁(比例1:1)联合使用（商品名：泰能）。事实上，西司他丁是DHP-1的可逆性抑制剂，从而避免了亚胺培南的失活并能防止其水解代谢物的肾脏毒性。<br>亚胺培南/西司他丁，对多数革兰阴性菌、厌氧菌和革兰阳性菌有抗菌活性，对 MRSA、氨苄西林耐药粪肠球菌和屎肠球菌无抗菌活性，体内分布广泛，适用于腹腔内感染；下呼吸道感染；泌尿生殖道感染；生殖系统感染；脓毒血症；骨关节感染；皮肤软组织感染；心内膜炎。不宜用于中枢感染，肾功能正常人群每日最大剂量不超过 4 g，肾功能不全时需调整剂量。<br>2.美罗培南（商品名：美平），1995年在意大利上市，是临床上第一个耐DHP-1水解的碳青霉烯类化合物，该药单药治疗与泰能同样有效。美罗培南呈近似线性动力学，血药浓度随剂量的增加而增加，可广泛地分布于人体组织和体液中，包括脑脊液。由于美罗培南易透过血脑屏障，且中枢安全性优于泰能，因而更加适用于老年人、儿童及中枢神经系统感染或重症感染伴有中枢神经精神症状的患者，也可用于细菌性脑膜炎的治疗。<br>美罗培南增强对需氧革兰阴性菌抗菌活性，减轻肾毒性和中枢神经系统毒性，对肠杆菌细菌抗菌活性较亚胺培南强 2 ～ 32 倍，对铜绿假单胞菌抗菌活性是亚胺培南的 2 ～ 4 倍，可用于中枢感染，也可用于儿童细菌性脑膜炎和儿童白血病粒细胞缺乏感染，临床广泛用于肺炎与医院获得性肺炎、败血症、细菌性脑膜炎、尿路感染、腹腔感染、妇科感染、皮肤软组织感染等，肾功能正常人群每日最大剂量不超过 6 g，肝肾功能不全都需调整剂量。<br>3.比阿培南，2002年在日本上市，与其他碳青霉烯类药物相比，几乎无肾毒性和神经毒性，不会诱发癫痫，抗菌活性与美罗培南相当，抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的活性比泰能强2～4倍，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美平强4～8倍。<br>比阿培南抗菌活性与美罗培南相当，抑制铜绿菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强 2 ~ 4 倍。与以上碳青霉烯类药物相比，比阿培南肾毒性几乎为零，可单独使用，且几乎无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫，能用于细菌性脑膜炎的治疗，每日最大剂量不超过 1.2 g，肝功能不全需调整剂量。<br>二.新型广谱酶抑制剂注射用头孢他啶-阿维巴坦<br> 该药由阿斯利康和Forest<br>Laboratories（Allergan的子公司）共同研发。2015年2月25日，美国FDA批准新型抗生素药头孢他啶-阿维巴坦在美国上市,辉瑞公司2019年5月27日宣布，新型抗生素思福妥 ZAVICEFTA（注射用头孢他啶阿维巴坦钠2.5g）已于2019年5月21日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市。<br>头孢他啶/阿维巴坦是由头孢他啶和阿维巴坦组成的新型酶抑制剂合剂，其中，头孢他啶是第三代头孢菌素（β-内酰胺类），通过与细菌细胞中的青霉素结合蛋白相结合抑制细胞壁合成，从而杀灭细菌，阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，通过酰胺键与亲核进攻的β-内酰胺酶丝氨酸开环形成共价结合物，得到稳定的酶-抑制剂复合体，能有效阻止头孢他啶被β-内酰胺酶［碳青霉烯酶（KPC）］水解失活，保护头孢他啶对多种产KPC肠杆菌科菌株的抗菌活性。<br>它的适应症主要为以下3种：<br>1. 复杂性腹腔内感染（cIAI）适用于联合甲硝唑治疗18岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的复杂性腹腔内感染：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌。<br>2. 医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）适用于治疗18岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。<br>3. 在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。<br>三.万古霉素<br>万古霉素由原研公司礼来研发，最早于 1959 年在美国上市，注射用盐酸万古霉素于 1990 年获英国批准，1982 年美国获批上市，1996 年中国上市，商品名为稳可信。<br>1.适应症：本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。<br>2.作用机制：万古霉素能够抑制细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，另外还可以改变细菌细胞膜的通透性，阻碍细菌RNA的合成。<br>3.万古霉素在临床上的应用限于耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌（MRSA）所致的系统感染和难辨型梭状芽孢杆菌所致的肠道感染和系统感染。常规采用静脉给药的方式，可用于治疗复杂的皮肤感染、血流感染、心内膜炎、骨关节感染和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所引起的脑膜炎等严重感染。此外，万古霉素口服吸收差，口服给药仅可用于重度难辨型梭菌性结肠炎。<br>4.万古霉素常见的不良反应有过敏反应、注射部位疼痛，偶尔可见听力的暂时丧失、低血压、骨髓抑制、肾功能损伤等。<br>四.利奈唑胺<br>利奈唑胺，一种人工合成的恶唑烷酮类抗生素，自2000年获得美国FDA批准以来，已在全球范围内广泛应用于各种感染性疾病的治疗。它独特的抗菌机制和广谱的抗菌活性，使得利奈唑胺在治疗革兰阳性球菌引起的感染方面表现出色。<br>1.作用机制：利奈唑胺的作用机制与传统抗菌药物有所不同。它通过抑制细菌蛋白质的合成来发挥抗菌作用。具体来说，利奈唑胺作用于细菌50S核糖体亚单位，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而有效抑制细菌蛋白质的合成。这种独特的作用机制使得利奈唑胺在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。<br>2.适应症：临床主要应用于甲氧西林耐药葡萄球菌属、肠球菌属等多重耐药革兰阳性菌感染。  <br> 1）万古霉素耐药屎肠球菌感染，包括血流感染。<br> 2）医院获得性肺炎：由MRSA或青霉素不敏感的肺炎链球菌引起的医院获得性肺炎。   <br> 3）皮肤及软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由MRSA、A组溶血性链球菌或B<br>组链球菌所致者。   <br>4）社区获得性肺炎，由青霉素不敏感的肺炎链球菌所致，包括伴发血流感染。<br>五.多粘菌素<br>多黏菌素是1947年日本科学家从多黏芽孢杆菌中分离出来的抗菌多肽，对革兰阴性菌具有抗菌活性，包括多黏菌素A，B，C，D和E五种。由于多黏菌素具有一定的肾毒性，其曾退出临床使用。近年来，细菌耐药在世界范围快速上升，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的流行，针对其感染有效的治疗药物十分有限，多黏菌素作为重要的选择再次回归临床。目前临床常用的是多黏菌素B和多黏菌素E，两者虽同为多黏菌素，但也各具特色。<br>1.作用机制<br>多黏菌素类药物是杀菌药物，与革兰阴性菌细胞外膜的脂多糖( LPS)和磷脂结合，竞争性取代膜脂磷酸基团上的2价阳离子，从而破坏细胞外膜，导致细胞内含物外漏，最终使细菌死亡。<br>除杀菌作用外，多黏菌素还能够结合并中和脂多糖，可能减轻血液循环中内毒素病理生理作用。<br>2.抗菌谱<br>多黏菌素的抗菌谱窄，仅限于一部分革兰阴性杆菌，主要用于治疗多重耐药菌感染，例如，耐碳青霉烯类肠杆菌目[如大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、某些肠杆菌属]、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。其他敏感菌还包括流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属、志贺菌属以及大多数嗜麦芽窄食单胞菌株(在一项报告中，23份检测的分离株中有74%敏感)。另一方面，洋葱伯克霍尔德菌、粘质沙雷菌、卡他莫拉菌、变形杆菌属、普罗威登斯菌属和摩氏摩根菌全都对多黏菌素类耐药。其他固有耐药微生物包括所有革兰阳性菌和革兰阴性球菌。<br>3.多粘菌素B和E的区别<br>1） 多粘菌素 B 和 E 化学结构除肽环中一个氨基酸类型不同外，其余基本相同；两药药理机制和抗菌谱相同；<br>2） 硫酸多粘菌素 B 血流感染优选，多粘菌素 E 甲磺酸钠尿路感染和吸入给药时优选；肾功能不全时，硫酸多粘菌素 B 不需调整剂量，多粘菌素 E 甲磺酸钠需要调整剂量；用药时均需给予负荷剂量，推荐进行 TDM；<br>3）多粘菌素 B 可致皮肤色素沉着但不影响治疗。<br>六.替加环素<br> 替 加 环 素（Tigecycline）作 为 首 个（2005 年 6 月）被 美 国 食 品 和 药 品 管 理 局（Food and Drug Administration，FDA）批准的新一代广谱的甘氨酰四环素类抗菌药物，为一种半合成的四环素类药物，是在米诺环素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基团而衍生的一种新型四环素类抗生素，能克服获得性的核糖体保护 tet（M）和主动外排 tet（A.E）这两个临床上产生耐药性的主要机制，从而导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小，只有发生极其显著的突变才有可能导致细菌对替加环素的耐药，因而替加环素目前被认为是一种具有高效、广谱抗菌活性的抗生素。<br> 作为一种广谱抗菌药物,替加环素对革兰阴性需氧菌如肠杆菌科细菌、大多数革兰阳性需氧菌包括耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、厌氧菌和非典型病原体均具有较好的体外抗菌活性，基于体外抗菌活性结果，替加环素常被广泛用于治疗多重耐药菌（MDR）引起的医院内获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）和血流感染（BSI）等。由于独特的结构，替加环素与其他四环素或抗菌药物不易产生交叉耐药,能够克服或限制核糖体保护和外排泵这两种四环素耐药机制，其耐药主要是由于染色体介导的耐药结节分化家族（RND）主动外排系统激活所致。<br>七.伏立康唑<br> 伏立康唑由美国辉瑞Prizer公司研制开发，商品名为VFEND，2002年8月首先在美国上市。伏立康唑是氟康唑的衍生物，用氟嘧啶基取代了氟康唑的三唑环部分，并增加了一个甲基。结构的改变使其比氟康唑抗菌谱更广，杀菌效力更强。伏立康唑临床上用于侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线治疗。对于镰刀霉属、假丝酵母菌属、曲霉属及新生隐球菌均有较好的抗菌活性。<br></h3> <h3>八.卡泊芬净<br>　　卡泊芬净是全球首个获批的棘白菌素类抗真菌剂，由默沙东研发，通过发酵半合成技术开发的脂肽类化合物，于2001年1月在美国获批上市，2002年9月在中国批准上市，商品名为科赛斯。<br>　　卡泊芬净是一种可以抑制易感曲霉菌属和念珠菌属细胞壁基本成份β（1，3）-D-葡聚糖合成的棘白菌素。卡泊芬净对念珠菌属和烟曲霉菌丝的活性细胞生长部位有活性作用。对传统治疗无效果或不能耐受的侵袭性真菌病的治疗具有较好的安全性和耐受性，也具有良好的疗效。因此，卡泊芬净因其更宽的抗菌谱以及更广的用药人群，属棘白菌素类抗真菌药物中的佼佼者。</h3> <h3>一.常用病原菌<br>1.革兰氏阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）；甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）；耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）；链球菌A、B、C、G群；肺炎链球菌；甲型溶血性链球菌；米勒链球菌群；粪肠球菌；屎肠球菌；JK棒状杆菌；单核细胞增生李斯特菌。<br>2.革兰氏阴性菌：淋病奈瑟球菌；脑膜炎奈瑟菌；卡他莫拉菌；流感嗜血杆菌；杜克嗜血杆菌；大肠埃希菌；克雷伯菌属；产ESBLs大肠埃希菌/克雷伯菌属；产碳青霉烯酶大肠埃希菌/克雷伯菌属；奇异变形杆菌；普通变形杆菌；肠杆菌属；沙雷菌属；沙门菌属；志贺菌属；粘质沙雷菌（黏质沙雷菌）；普鲁威登菌属；摩根菌属；枸橼酸菌属；弗劳地枸橼酸菌；差异枸橼酸菌；其他枸橼酸菌；气单胞菌属；不动杆菌属；铜绿假单胞菌；洋葱伯克霍尔德菌；嗜麦芽窄食单胞菌；小肠结肠炎耶尔森菌；土拉热弗朗西斯菌；布鲁氏菌属；军团菌属；创伤弧菌；多杀巴斯德菌。<br>3.厌氧菌：脆弱拟杆菌；产黑素普雷沃菌；艰难梭菌；梭菌属（非艰难梭菌）；消化链球菌。<br>4.其他病原菌（病原体）：衣原体属；衣原体；肺炎支原体；立克次体属；放线菌属；奴卡菌属；鸟分枝杆菌。<br>二.多重耐药菌<br>1.1928年8月，英国著名细菌学家、生物化学家、微生物学家弗莱明在一次偶然的实验中发现了拯救上千万人性命的青霉素。自此，人类开启了抗生素时代。不同抗菌药物相继面世、闪亮登场，让感染不再是“不治之症”。但随着抗菌药物的广泛使用，其不合理应用带来的危害逐渐显现，细菌耐药性越来越强，抗菌药物药效越发有限。自1961年出现了史上首个“超级细菌”——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），如同打开了潘多拉的魔盒，越来越多的“超级细菌”出现，逐渐使我们意识到“滥用抗菌药物，我们或将无药可用”。<br>2.多重耐药菌（Multidrug-ResistantOrganism，MDRO），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌有“五类七种”：第一类：耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）<br>①大肠埃希菌；②肺炎克雷伯菌；<br>第二类：③耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）；<br>第三类：耐万古霉素肠球菌（VRE）④粪肠球菌；⑤屎肠球菌；<br>第四类：⑥耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CRAB）；<br>第五类：⑦耐碳青霉烯类抗菌药物铜绿假单胞菌（CRPAE）。<br>3.耐药菌增加的原因<br>1）存在耐药基因，细菌天然存在或后天获得耐药基因。耐药菌产生增加，由于医生过多使用抗生素，筛选出耐药菌。耐药菌传播增加，通过医护人员手接触等在病人间及医院间、社区传播。<br>2）易感人群<br>既往携带或感染 MDRO、在 MDRO 感染率高的科住院、高龄患者、高危手术、应用免疫抑制剂、插管或侵入性操作、长期住院、使用广谱抗菌药物等人群。<br>4.危害<br>治疗费用高、疗效不佳、病死率高、毒性可能增加、医疗安全质量降低。<br>5.预防和控制多重耐药菌的医院感染的重点部门有：<br>重症监护病房（ICU）、新生儿室、血液科病房、呼吸科病房、神经科病房、烧伤病房等重点部门；<br>重点人群有：<br>长期收治在ICU的患者，或接受过广谱抗菌药物治疗或抗菌药物治疗效果不佳的患者，特别是意识障碍、入院时基础功能差（肾功能不全）伴有相关基础疾病（如神经系统疾病、糖尿病）、化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏、接受侵入性操作等患者。<br>6.多重耐药菌防控措施有哪些？如何实施？<br>①临床科室根据耐药菌检出结果，必须执行标准预防和接触隔离防控措施，由病区护士长负责监督病区内的多重耐药菌患者隔离措施的落实。<br>②应对多重耐药菌感染和定植患者实施隔离措施，首选单间隔离，也可以将同类MDRO感染者或定植者安置在同一房间。隔离病房不足时可考虑进行床边隔离，不能与气管插管、深静脉留置导管、有开放伤口或者免疫功能抑制患者安置在同一房间。当感染者较多时，应保护性隔离未感染者。<br>③接触隔离标识为蓝色标识，可在病房、床旁或病人腕带等处使用隔离标识。当实施床边隔离时，应先诊疗护理其他患者，MDRO感染或定植患者安排在最后。<br>④应尽量减少与MDRO感染或定植者接触的医务人员数量；最好限制每班诊疗患者为医生、护士各一人，所有诊疗尽可能由他们完成，包括标本的采集。<br>⑤在实施诊疗护理操作中，应当严格执行手卫生；有可能接触患者的伤口、溃烂面、黏膜、体液、引流液、分泌物、排泄物时，应当戴手套。有可能与患者大面积接触或受到患者血液、体液、分泌物、排泄物喷溅时，应加穿隔离衣及佩戴防护面罩。<br>⑥对于非急诊用仪器（如血压计、听诊器、体温表、输液架）等应尽量专用。其他不能专人专用的物品（如轮椅、担架），在每次使用后应用消毒湿巾或选用其它消毒剂进行消毒。<br>⑦接触患者后的仪器设备（如拍片、心电图）检查完成后应进行消毒。<br>⑧收治多重耐药菌感染或定植患者的病室，其清洁、消毒用品（抹布、拖布等）应当专室专用；对患者经常接触的物体、设施设备表面，每天清洁消毒不少于2次，被患者血液、体液污染时应当立即消毒。使用过的抹布、拖布必须消毒处理（500mg/L含氯消毒剂作用30分钟）。<br>⑨严格执行抗菌药物临床使用的基本原则，切实落实抗菌药物的分级管理，正确、合理地实施个体化抗菌药物给药方案，根据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物；严格执行围术期抗菌药物预防性使用的相关规定。<br>⑩感染者或携带者应隔离至症状好转、治愈或连续两次标本（每次间隔&gt;2<br>4小时）培养均阴性，方可解除隔离。<br>三.多重耐药菌的治疗药物<br>1、糖肽类<br>（1）糖肽类为MRSA感染首选，常用药物包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。<br>（2）万古霉素通过与细胞壁前体肽聚糖末端的丙氨酰丙氨酸形成复合物，干扰甘氨酸五肽的链接，抑制细菌细胞壁的合成。<br>（3）肾功能不全是使用万古霉素常见的不良反应。万古霉素使用过程中需检测药物浓度，根据血药浓度调整给药方案。<br>（4）万古霉素常规剂量：每次1g，q12h；或15~20mg/kg，每8~12小时给药1次，单次剂量不超过2g，每日剂量不超过4g。重症感染患者可予25~30mg/kg负荷剂量；输送速度维持在10~15mg/min。<br>2、恶唑烷酮类<br>（1）恶唑烷酮类可作为MRSA的备选药物，为合并肾功能不全者首选药物。利奈唑胺为代表药物。<br>（2）皮肤软组织感染、院内获得性肺炎建议使用利奈唑胺；血行感染、社区获得性肺炎建议使用万古霉素。<br>（3）利奈唑胺通过抑制信使核糖核酸（mRNA）与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制蛋白质的合成。<br>（4）利奈唑胺常见不良反应主要包括头痛、腹泻、呕吐、头晕、皮疹、继发真菌感染、肝功能异常等。<br>（5）利奈唑胺推荐剂量：600mg，q12h，疗程10~14d。<br>3、环脂肽类<br>（1）达托霉素为代表药物。达托霉素常用于金黄色葡萄球菌所致的感染性心内膜炎的血行感染，但不适用于治疗肺炎。耐万古霉素肠球菌（VRE）无明确有效的治疗时，可考虑达托霉素。<br>（2）达托霉素通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成。<br>（3）高剂量达托霉素除增强抗菌作用外，还能预防耐药菌的产生，特别是对感染较重的患者。<br>（4）达托霉素主要通过肾脏消除，肾功能不全患者应用时需根据肌酐清除率调整剂量。<br>（5）达托霉素推荐剂量：6mg/kg，qd，疗程2~6周；复杂性感染者剂量可增加至8~10mg/kg，qd。肾功能不全患者慎用，并减量为6mg/kg，隔日1次。<br>4、甘氨酰环素类<br>（1）甘氨酰环素类为多重耐药不动杆菌首选药物，以替加环素为代表。临床上主要用于碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌、碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（CRE）所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染。<br>（2）替加环素是一种抑菌剂，其通过与核糖体30s亚基单位结合、阻止氨酰化RNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。<br>（3）替加环素使用时可发生总胆红素、凝血酶原时间及肝酶升高的情况，有发生严重肝功能障碍和肝衰竭的个案报道，因此，对于重度肝功能损害患者使用需谨慎用药并监测治疗反应。<br>（4）临床应用中，推荐替加环素联用多黏菌素，或含舒巴坦复合制剂（或舒巴坦），或碳青霉烯类，或喹诺酮类，或氨基苷类。<br>（5）替加环素推荐剂量：常规剂量首剂100mg，然后50mg，q12h，疗程5~14d；重症感染者可考虑超剂量，即首剂200mg，然后100mg，q12h（临床用药评价公众号：可提高20%的有效性，但副作用也增加）。轻、中度肝功能损伤无须调整剂量；重度肝功能损害患者慎用，使用应调整剂量为首剂100mg，然后25mg，q12h，静滴维持。<br>5、多黏菌素类<br>（1）多黏菌素类常用于各类多重耐药革兰阴性杆菌感染，为多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药不动杆菌首选。<br>（2）代表药物为多黏菌素B及多黏菌素E，其可与外膜上的脂多糖结合，导致外膜膨胀，可破坏细胞膜磷脂双层的物理完整性，导致细菌渗透失衡死亡。<br>（3）多黏菌素通过肾脏缓慢排泄，组织扩散较差，不能通过血脑屏障，常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联用。<br>（4）肾毒性及神经毒性是多黏菌素使用过程中较多见的不良反应，其他不良反应包括过敏反应、色素沉着、皮疹、全身性瘙痒、发烧和轻度胃肠道疾病等。<br>（5）推荐剂量：多黏菌素B，负荷剂量2.0~2.5mg/kg，维持剂量1.25~1.5mg/kg，q12h。说明书提示肾功能障碍及CRRT患者均不建议调整剂量。<br>6、舒巴坦<br>（1）舒巴坦为多重耐药不动杆菌感染备选药物。<br>（2）以头孢哌酮舒巴坦为代表，其通过在细菌繁殖期抑制敏感细菌细胞壁粘肽的生物合成达到杀菌作用。<br>（3）常与替加环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。<br>（4）常见不良反应为腹泻、皮疹、发热、肝功能异常等，但临床上也可见到过敏性休克、急性肾功能衰竭、伪膜性肠炎、间质性肺炎、严重皮肤反应等严重的不良反应。少数患者可导致维生素K缺乏，必要时补充维生素K1。<br>（5）头孢哌酮舒巴坦常用剂量为3g（头孢哌酮：舒巴坦=2:1），q12h；或3g，q8h。<br>7、头孢他啶阿维巴坦<br>（1）头孢他啶阿维巴坦覆盖碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）等常见耐药革兰阴性菌感染。<br>（2）头孢他啶与PBPs结合后可抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌细胞裂解和死亡。阿维巴坦是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，与酶形成不易水解的共价加合物后起作用。阿维巴坦可抑制 Ambler A 类和 C 类β-内酰胺酶和某些 D 类β-内酰胺酶，包括超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、KPC 和 OXA-48 酶，以及 AmpC 酶。阿维巴坦不会抑制 B 类酶（金属β-内酰胺酶），并且不能抑制多种 D 类酶。<br>（3）头孢他啶阿维巴坦联合磷霉素可将CRKP的MIC降至敏感折点以下。联合厄他培南或替加环素可将产OXA-48 酶肺炎克雷伯菌的MIC 降至敏感折点以下，表现出较强的协同效应。<br>（4）头孢他啶阿维巴坦联合美罗培南、阿米卡星、氨曲南（特别针对部分金属酶）、多黏菌素或磷霉素可使其对CRKP的MIC下降至1/4，对CRPA的MIC下降至1/2。<br>8、碳青霉烯类<br>（1）碳青霉烯类是最广谱抗菌药物之一，为产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌感染首选。<br>（2）碳青霉烯类代表药物为亚胺培南、美罗培南，可抑制胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。<br>（3）临床应用中，常与多黏菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用于耐药菌感染，但不用于耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌感染。<br>（4）碳青霉烯类用于治疗CRE感染应符合以下条件：①MIC≤8mg/L；②大剂量给药；③延长每剂静脉滴注时间。<br>（5）常见不良反应包括血细胞异常、肝肾功能异常、腹泻、二重感染等。<br>（6）美罗培南常用剂量0.5g或1g，q8h，疗程5d；重症感染者可予2g，q8h，输注时间3h。<br></h3> <h3>9、氨基糖苷类<br>（1）氨基糖苷类为多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）首选药物（联合用药之一），也可作为多重耐药肠杆菌、多重耐药不动杆菌、VRE感染备选药物。临床用药评价公众号提示：氨基糖苷类不应作为产ESBLs菌株的常规治疗，可作为重症感染的联合治疗。<br>（2）氨基糖苷类用于MDR-PA肺炎时需联合用药：①抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类；②抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类；同时推荐在该基础上联用多黏菌素。<br>（3）有专家共识和指南建议吸入妥布霉素可用于减少肺纤维化患者气道铜绿假单胞菌感染的机会。<br>（4）氨基糖苷类单药治疗仅适用于尿路感染。<br>（5）氨基糖苷类代表药物为阿米卡星、妥布霉素、依替米星等。氨基糖苷类作用于细菌核糖体的30s亚基，抑制细菌蛋白质合成。<br>（6）氨基糖苷类常见副作用有肾毒性、耳毒性等，用药期间应密切监测肾功能及尿常规。<br>（7）推荐剂量：依替米星常用0.1~0.15g，q12h，或0.2~0.3g，qd；合并尿路感染和合并腹腔感染者建议疗程5~10d；对医院获得性或呼吸机相关性肺炎和血流感染，建议疗程10~14d；肾功能不全患者需根据肌酐水平调整剂量。</h3> <h3>抗菌药物DDD值<br>1 抗菌药物使用强度：指住院患者每100人每天消耗抗菌药物的DDDs。常用来评价住院患者人群暴露于抗菌药物的广度（使用的普遍性）和深度（使用的剂量），利于临床合理、规范应用抗菌药物，从而减少耐药菌的产生。<br>2 DDD数（DDDs）：指抗菌药物累计DDD数，可反映不同年度的用药动态和用药结构，某抗菌药物DDDs大，说明用药频度高，用药强度大，对该药的选择倾向性大。<br>3 DDD：限定日剂量，指一个药品主要用于治疗目的的成人的药物平均日剂量。是世卫组织推荐的一种测量药物利用的单位，每种抗菌药物的DDD值为定值。借助DDD值，不同给药途径及剂量单位的抗菌药物可比较或累加。DDD值可在WHO网址上查询，若无明确DDD值的抗菌药物，可参照说明书或国家卫健委抗菌药物临床应用监测网提供的数据，WHO会定期对DDD值进行更新。<br>4.主要影响因素<br>1 ）抗菌药物日使用剂量：每个抗菌药物每日使用剂量（包括单次剂量大、给药频次多）越大，累计DDD数越大，抗菌药物使用强度越高。<br>2 ）抗菌药物DDD值高：每个抗菌药物DDD值越高，累计DDD数越大，抗菌药物使用强度越高。<br>3 ）抗菌药物使用疗程：抗菌药物使用疗程越长，累计DDD数越大，抗菌药物使用强度越高。<br>4 ）联合用药：联合使用抗菌药物的种类越多，累计DDD数越大，抗菌药物使用强度越高。<br>5.有效控制策略策略<br>1）减少无指征使用抗菌药物<br>2）减少抗菌药物日使用量<br>3）合理的抗感染疗程<br>4）避免不必要的联合用药<br>5）有效控制院内感染，从源头遏制细菌传播；持续健全耐药监测数据，优化治疗方案选择。<br>6）增加同期收治患者人天数<br> 需要特别强调的是，抗菌药物合理选用是大原则，药品安全、有效及经济是选择标准，绝不能简单地根据每日DDDs多少来选用抗菌药物品种！<br></h3>