排尿决策依赖于对膀胱充盈度的评估和情境判断。这一体内感知（interoceptive）过程的任何中断都会导致日常生活中频繁且有时令人衰弱的后果。膀胱具有两种状态：储尿和排尿。泌尿系统主要依靠传递充盈度的机械线索来确定何时从一种状态切换到另一种状态。随着膀胱充盈，膀胱壁的机械感觉传入神经感知扩张并将信号传递到大脑。脑干的Barrington核（Bar）是启动排尿的终极闸门。下尿路（LUT）与其他一些体内感知系统的不同之处在于，它由反射驱动但并非决定性：我们可以控制排尿的时间和地点。

感觉神经元信号传导是神经系统监测膀胱充盈度的主要机制。支配膀胱的神经元在膀胱充盈时直接被拉伸激活，但它们并非孤立工作：其他组织的机械反应也有助于肌肉活动和拉伸感觉。

面向膀胱腔的上皮层由尿路上皮细胞组成，不仅作为动态屏障，还主动向周围组织发出信号以塑造生理反应。尿路上皮细胞表达机械感觉离子通道PIEZO1、PIEZO2和TMEM63B。拉伸这些细胞会促进信号分子的释放，包括三磷酸腺苷（ATP）、乙酰胆碱（ACh）、腺苷和一氧化氮。在尿路上皮信号传导背景下研究最广泛的分子是ATP，其释放依赖于PIEZO离子通道。最近的工作表明，ATP在炎症或病理状态下有助于排尿，而不是驱动正常排尿。乙酰胆碱（ACh）也在PIEZO1依赖性活动下游从尿路上皮细胞释放。在尿路上皮层下方，固有层中的间质细胞被认为具有机械敏感性，并与尿路上皮细胞相互作用并塑造肌肉活动。总之，响应拉伸释放的信号分子影响感觉神经元活动和肌肉张力，这有助于充盈感。

膀胱逼尿肌本身在充盈期间并非只是松弛；由于来自尿路上皮细胞的信号，以及内在的肌源性活动和自主神经输入，肌肉纤维内会发生局部的、不同步的收缩事件。这些微收缩不同于排尿期间由副交感神经系统介导的协调收缩。通过增强机械感觉传入神经的活动，微收缩被认为有助于产生充盈感。逼尿肌的病理性过度活动可能是膀胱过度活动症（OAB）的基础。事实上，由于尿急发生在充盈期，受尿路上皮释放ACh影响的微收缩可能是用于治疗OAB的抗毒蕈碱药物的相关作用部位。

下尿路（LUT）作为一个体内感知系统是特殊的，因为它接收来自背根神经节（DRG）的脊髓神经支配，而不是迷走神经支配，尽管研究在特定物种或人类损伤后发现了膀胱迷走神经支配的解剖学和功能证据。感觉神经元通过腹下神经（来自胸腰段T12-L2）、盆神经和阴部神经（来自腰骶段L5-S2）支配LUT。在背根神经节（DRG）内，神经元亚型混合在一起，LUT接受中等至小直径的A-δ和C纤维的神经支配。这两种亚型都对机械力有反应，机械感受器存在于所有膀胱层中。尽管传统分类将C纤维定义为伤害性感受器，但在这广泛分类中有多种机械感觉神经元类型有助于膀胱功能，需要更细致的工作来梳理它们的功能。

定义LUT中特定感觉神经元的功能需要将分子标记与不同的细胞类型和反应联系起来。LUT特异性支配神经元正开始通过标记技术和交叉遗传学来定义，以区分传入神经支配（来自DRG）和自主神经传出神经支配。从膀胱进行的逆行标记已确定超过75%的膀胱传入神经是肽能的，并表达降钙素基因相关肽（CGRP）。大约25%表达酪氨酸羟化酶（TH），而CGRP阴性细胞（可能是机械感受器）是TrkB阳性。研究TH表达神经元一直受到与交感神经系统表达重叠的干扰，以及DRG在周围不显示TH免疫反应性的事实。在皮肤中，TH⁺神经元是C-低阈值触摸感受器，但它们在膀胱中的作用尚不清楚。

计划何时找到洗手间依赖于评估膀胱的充盈程度。DRG的神经记录和细胞分辨率钙成像显示，不同的神经元检测膀胱中的无害和高强度机械线索。功能丧失性PIEZO2突变个体以及小鼠模型记录表明，该离子通道介导膀胱充盈感并驱动有效的排尿反射。有趣的是，PIEZO2对于高强度膀胱拉伸感知不是必需的，因此其机制仍然未知。相关的离子通道PIEZO1可能也有助于膀胱传入神经的机械敏感性。需要更多工作来确定这些离子通道如何在尿路上皮细胞和神经元中发挥作用以介导机械感觉的不同方面，以及其他机械感觉转导机制可能如何贡献。

本综述的重点是机械感觉，但化学感觉也发生在膀胱中，一些化学感受器神经元是多模式的，或在炎症期间变得对机械敏感。炎症介质或刺激物传感器，如TRPA1、组胺受体或Mas相关G蛋白偶联受体家族，在膀胱神经元上表达，可能导致超敏反应并影响尿急或疼痛感。

机械反射协调膀胱逼尿肌以及内外尿道括约肌（EUS）。来自膀胱的拉伸感觉（通过盆神经传递）和尿道流量与扩张信息（通过阴部神经传递）对于促进从储尿到排尿的转变非常重要。除了驱动排尿的脊髓上反射（如下所述），生理学家Barrington定义了多种脊髓反射，包括对膀胱扩张、尿道扩张和尿道液流的反应。在低容量时，来自膀胱的拉伸信息启动保护性反射，增强EUS张力以维持节制。当达到拉伸阈值时，脊髓上反射通过促进逼尿肌收缩和括约肌松弛来启动排尿。虽然人类不明显，但啮齿动物和狗表现出括约肌活动的爆发模式，被认为是一种额外的增强作用或泵，以促进有效排尿。在定义介导这些特定反射功能的感觉亚型方面仍存在知识空白，理解这些对于设计治疗这一复杂、协调系统功能障碍的疗法至关重要。

脊髓是整合的第一个站点，也是触发排尿反射的感觉信号的中继站。感觉神经元投射到背角顶端的Lissauer束，并发出侧支向外侧进入V-VII层，向内侧进入背角底部的X层。来自膀胱的感觉信息也局部投射到腹角的Onuf核（啮齿动物中的背外侧核），这些体运动神经元刺激EUS的活动以维持节制。腰骶脊髓中的中间神经元也将感觉信息传递到胸腰脊髓水平的神经元，以通过腹下神经促进交感神经输出。交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素（NE）以抑制排尿并维持节制；它们提供膀胱基底、穹顶和尿道的兴奋性、α-肾上腺素能受体介导的收缩，以及膀胱体平滑肌的抑制性β-肾上腺素能受体介导的松弛。这是用于治疗膀胱过度活动症的β3-肾上腺素能激动剂的作用靶点。

虽然外周输入促进并协调储尿和排尿反射，但正是脑干的脑桥排尿中心，也称为Barrington核（Bar），驱动排尿。在到达后脑之前，骶骨投射首先行进到中脑导水管周围灰质（PAG）以传递膀胱充盈信息。随着膀胱容量增加，PAG外侧和腹外侧分区（l-vlPAG）的活动也增加，并且在测量膀胱充盈感时，7T功能磁共振成像（fMRI）对人类PAG的功能分区表明PAG是膀胱感觉信息的整合站点。此外，vlPAG中的神经元直接投射到Bar。对该环路的调节可以双向改变排尿，GABA能活动抑制排尿，而谷氨酸能投射迅速刺激排尿，这表明PAG可能控制着控制排尿的Bar神经元的活动。当膀胱容量达到排尿阈值时，从储尿到排尿的转换与Bar激活和PAG活动增强相关。Bar中谷氨酸能神经元的光遗传学刺激通过协调的逼尿肌收缩和尿道括约肌松弛促进排尿。这种非随意性的、脊髓上的排尿反射在髓鞘上或髓鞘间去大脑后（即不涉及喙侧或更高级脑部）仍然存在，并在Bar尾侧（包括在脊髓水平）的横断后消失。有趣的是，中脑双侧破坏导致“永久失去想要排尿或排便的意识”，表明需要来自此位置喙侧的输入才能产生感觉/意识。

Barrington核具有多种细胞类型，这可能有助于其功能灵活性。促肾上腺皮质激素释放激素（Crh）表达的谷氨酸能Bar神经元长期被用作Bar整体的代表。我们最近报道了Bar神经元的其他特定亚组，包括脑啡肽原（Penk）和Vglut3⁺/速激肽（Tac1）⁺群体，并且雌激素受体α（Esr1）和催乳素受体（Prlr）表达丰富，但并不特定于某一个神经元群体。这些神经元亚型的具体功能需要澄清，但很明显，激活Esr1⁺以及Penk表达神经元可诱导对括约肌松弛的强大控制，以驱动有效排尿，而Crh表达神经元根据膀胱充盈度促进排尿或非排尿性膀胱收缩。后者可能允许排尿控制中心充当行为变阻器，测量传入的感觉信息以评估紧迫感，并将其与外部线索整合。

来自Bar的下行投射密集地支配骶髓的中间外侧细胞柱（IML）和背灰质连合（DGC）区域，其中有膀胱运动神经元和中间神经元，这些神经元投射到Onuf核中的体细胞EUS运动神经元。膀胱逼尿肌的副交感控制起源于骶骨IML，这刺激协调的膀胱收缩。骨盆神经节中的大多数胆碱能神经元通过盆神经接收来自骶髓的节前输入，而去甲肾上腺素能骨盆神经元通过腹下神经接收来自胸腰脊髓水平节前神经元的输入。

哺乳动物仔细选择排尿的时间和地点，这一反射受自愿控制。由于社会因素也影响排尿，膀胱感觉信息与关于情境的外部线索相结合以指导排尿行为。因此，Bar不仅仅是一个简单的开关，还接收来自许多调节其功能的区域的输入，这为了解对体内感知过程的自上而下控制提供了见解。向Bar输入的显著区域包括终纹床核（BnST）、内侧视前区（MPOA）、下丘脑外侧区（LHA）、杏仁核中央核（CeA）等。功能研究正开始揭示这些部位在排尿行为中的作用。例如，兴奋性LHA神经元Bar末端的光遗传学激活会引发排尿，在膀胱充盈时更持续，且有约30秒的延迟，在此期间小鼠移动到笼子的“厕所”角落。因此，LHA可能作为一个调节节点，有助于决定在何处及何时排尿，同时考虑膀胱充盈信息。此外，蓝斑（LC）和内侧前额叶皮层（mPFC）在Bar激活前20-30秒同步，这被假设为介导从正在进行的行为中脱离以启动排尿。这些更高级的脑区值得探索，以研究正常和病理状态下排尿决策的情感成分。

在没有洗手间可用的情况下，膀胱非常充盈的体验是令人不快和焦虑的；膀胱体内感知有一个情感成分。整合体内感知线索并影响认知功能的皮层区域可能也参与尿路感觉和决策。像岛叶皮层和前扣带皮层这样的部位被认为在更情感或情绪化的输出中发挥作用，但也是体内感知的核心。有趣的是，功能研究表明，膀胱充盈期间岛叶皮层激活的差异有助于疼痛和病理，而前扣带皮层的刺激在啮齿动物和人类中驱动排尿。这些更高级的脑区值得探索，以研究正常和病理状态下排尿决策的情感成分。

当允许计划和控制排尿的正常感觉受损时，对日常生活是极具破坏性的。泌尿道的力学对于正常感觉功能至关重要，衰老和其他改变周围结构和神经支配的条件，如分娩、前列腺肥大或糖尿病，可能导致功能障碍。感觉问题也可能导致儿童尿床，尽管在这种情况中观察到膀胱信息的中枢处理发生了变化。中枢脑网络机制在疾病状态下也可能发生改变，这可能加剧或导致周围问题。例如，尽管外周输入肯定介导疼痛感觉，但中央杏仁核活动的改变也有贡献。臂旁核似乎整合来自膀胱的疼痛信息，并且是编码多种体内感知和外感受过程中不愉快刺激的共享机制和中枢枢纽。除了直接的身体变化或损伤，心理因素如社会压力和早期生活压力也可能导致排尿功能障碍。因疼痛或压力而改变并在尿路体内感知处理中共享作用的脑区可能影响Bar的回路输出，从而影响LUT功能。全面理解检测膀胱充盈度和驱动排尿的回路将是治疗这一广泛疾病的基础。

关于周围尿路功能障碍的机制仍有许多未解问题。衰老伴随着许多具有混合病因的LUT症状。需要更多的工作来理解衰老过程中发生的分子变化和机械变化，这些变化可能加剧排尿功能障碍。骶神经调节有时对治疗膀胱过度活动症和尿潴留等疾病有效，但确切的作用机制以及刺激靶向哪些神经元亚群尚不清楚。阐明这些机制将为不同患者和疾病带来更有效和特异的疗法。