又 是 一 年 清 明 时

清明

头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）是全球第六大常见肿瘤和第八大常见肿瘤死亡原因，高达60%的患者诊断时已为局部晚期，其中约50%~60%会复发，往往无法治愈。近年来，几种免疫检查点抑制剂（ICIs）被用于复发/转移性头颈鳞癌治疗，且帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）获批，显著提高头颈鳞癌一线及二线治疗的客观缓解率（ORR）及总生存（OS）。同样，在早期阶段，尤其是在新辅助治疗中应用ICIs，也有充分的理论支持。近期的几项小型机会窗口试验报道了不同ICIs在新辅助治疗中的疗效和安全性，表明无论免疫单药或与其他药物联合，均显示出积极的治疗活性。一篇发表在Critical Reviews in Oncology / Hematology杂志的文章系统阐述了SCCHN新辅助免疫治疗（IO）的原理及现有临床证据，并展望未来前景。本文特邀首都医科大学附属北京同仁医院房居高教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院何悦教授、辽宁省肿瘤医院李振东教授、新疆维吾尔自治区中医医院张洪亮教授剖析重点内容，结合研究进展，指导临床实践。

SCCHN新辅助免疫治疗研究的基本原理

解剖学原理

相比于其他实体瘤，头颈肿瘤更易于观察，通常可以直接看到（口腔、口咽），或通过鼻纤维镜检查（喉、下咽），使其在可以在无需X射线的情况下进行实时监测，并能对原发肿瘤或引流淋巴结进行活检，降低患者的风险和不适感，这有助于在新辅助或局部复发模式下研究抗癌药物。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在转移性实体瘤中获得成功，人们越来越关注将免疫疗法用于早期治疗。近年来，众多ICIs和（化学）放射联合用于局部晚期肿瘤治疗的研究发表，然而结果不尽人意。尽管如此，早期肿瘤仍然是充满希望的，免疫治疗作为新辅助治疗的一部分，可能更为有效。

生物学原理

SCCHN免疫治疗有较强的生物学原理支持，尤其是用于新辅助治疗。SCCHN是肿瘤突变负荷（TMB） 第十高的实体瘤，也是肿瘤抗原性最高的实体瘤之一。通常有NK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），特别是CD8+和CD4+T细胞浸润；肿瘤和免疫细胞通常表达PD-L1，且免疫细胞在早期阶段表达水平更高。这些特征使SCCHN新辅助免疫治疗更有保障。

诚然，SCCHN新辅助免疫治疗也存在一定阻碍。SCCHN通常被具有强免疫抑制表型的免疫细胞浸润，如M2巨噬细胞、调节性T细胞和髓源性抑制细胞（MDSC），可能会阻碍抗肿瘤反应。此外，对ICIs治疗的放射学和病理学评估，以及新辅助免疫生物标志物的使用尚未确定标准。虽然ICIs 毒性相比化疗更易耐受，但在复发/转移（R/M）情况下，ICIs单药治疗≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仍有13%~16%，因此，其潜在毒性也成为需要特别关注的问题。另外，对ICIs新辅助治疗后的手术切除范围，以及辅助治疗或降级潜能也没有既定的指导。

SCCHN新辅助免疫治疗

近期报道的16项新辅助免疫治疗临床试验，通常在手术前使用一剂或两剂PD-1/L1抗体，研究采用了ICIs、ICIs联合靶向或化疗作为新辅助或诱导治疗策略。总体而言，研究表明新辅助IO治疗没有延迟预定手术日期，并具有良好的安全性。其中，众多研究聚焦病理反应评估标准和IO治疗后的降级作用，但目前仍有待阐明的领域。

（1）IO单药新辅助治疗：

2020年，Uppaluri等人报道了一项纳入36名局部晚期可切除SCCHN患者的研究，经过1周期的帕博利珠单抗治疗后2~3周进行手术。结果提示没有手术延迟，也无3~4级 TRAE。病理性肿瘤反应（pTR）分为pTR-0 [治疗效果 （TE）≥50%]，pTR-1（TE：10 49%）和pTR-2（TE：≥50%）。在研究中，pTR-2率为22%，pTR-1率为22%；pTR≥10%与治疗前PD-L1状态、免疫细胞浸润和 IFN-γ活性相关。值得注意的是，其中1名被诊断为临床Ⅳ期（cT2N2bM0）的口腔鳞状细胞癌患者，在1周期的帕博利珠单抗治疗后，手术标本报告结果为病理Ⅰ期 （pT1pN0），伴有深部病理治疗效果（pTE)，只有5 mm的癌灶残留，患者后续未接受任何辅助治疗，且随访29个月仍为无病生存。

2021年ASCO会议上，Uppaluri等人报道了另一项Ⅱ期研究，在HPV阴性的可切除局部晚期SCCHN患者中使用2周期新辅助帕博利珠单抗治疗。结果显示，在25名可评估患者中，pTR-2率为44%，其中4名患者达到完全病理缓解（pCR）。虽然2周期帕博丽珠单抗比1周期更有效，但鉴于免疫治疗特有的假性进展和延迟反应，与手术间隔时间较长也可能允许免疫治疗发挥更好的效果，这一影响不应被忽视。

2021年ASCO报告的另一项Ⅱ期研究，采用1周期的帕博利珠单抗新辅助治疗后1~3周进行手术，术后进行辅助放疗+帕博利珠单抗±顺铂治疗。结果显示，pTR与1年无疾病生存（DFS）率相关，与没有pTR的患者相比，具有主要或部分pTR的患者实现了更高的1年DFS（100% vs 73%）和2年OS率（95% vs 61%）。此外，PD-L1高表达与较高的部分/主要pTR率相关，因此，pTR是SCCHN长期生存的潜在替代标志物。

Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-358研究招募了52名患者，接受2周期纳武利尤单抗新辅助治疗后进行手术。在17名HPV阳性患者中，1名实现病理主要缓解（pMR），3名实现病理部分缓解（pPR）；17名HPV阴性患者中，1名实现pPR。在49名可评估患者中，HPV阳性和HPV阴性患者的ORR分别为12%和8%。

（2）IO-IO联合新辅助治疗：

Schoenfeld等人在一项Ⅱ期研究中，评估了29名未经治疗且可切除的≥T2口腔SCCHN患者的安全性和体积响应。患者随机分配至纳武利尤单抗单药（N）或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N+I）治疗组，结果表明，中位手术时间为19天，在预先指定的手术窗口内没有延迟；虽然N与N+I两组体积响应无明显差异（50% vs 53%），但ORR、病理降期和pTR在N+I组更高（ORR：13% vs 38%；病理降期：53% vs 69%；pTR：54% vs 73%)。PD-L1表达与体积响应或病理反应之间没有相关性，中位随访14.2个月后，1年PFS和OS分别达到85%和89%。

2021年ASCO大会上，Hanna等人展示了纳武利尤单抗联合利瑞鲁单抗（NK细胞检查点抑制剂）用于复发但可切除的SCCHN患者的新辅助和辅助治疗。结果显示，29名患者手术均未延迟，虽然96%患者在手术时表现为疾病稳定，但在43%患者中观察到病理反应。仅有68%的患者完成了预先指定的6个28天周期的纳武利尤单抗+利瑞鲁单抗治疗，但10名患者（36%）复发，1年DFS和OS分别达到70%和85%。

CIAO试验纳入了新诊断的可切除Ⅱ-ⅣA期口咽癌或局部复发性口咽癌患者，随机接受两个周期的德瓦鲁单抗 联合或不联合曲美木单抗治疗。主要研究终点是基线和手术标本之间 CD8+TIL密度的变化。结果提示，两组治疗后与治疗前CD8+TIL中位密度比无显著差异，总体反应与CD8+TIL密度或PD-L1表达无相关性。

2021 ESMO大会报道一项研究，将44名局部晚期可切除SCCHN患者随机分配接受1个周期的德瓦鲁单抗 联合或不联合曲美木单抗新辅助治疗，术后接受12个周期德瓦鲁单抗 辅助治疗。其中，70.5%患者表现一定程度的肿瘤反应，6.8%患者残余活肿瘤（RVT）≤10%。

（3）化疗-IO联合新辅助/诱导治疗：

2021年ASCO会议展示了OPTIMAⅡ研究中局部晚期HPV相关OPC患者结果。患者接受了3个周期的纳武利尤单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂诱导治疗，之后依据风险/反应，定制诱导后治疗方案。A组（RECIST评估肿瘤减少≥50%的低风险患者）接受低剂量放疗或转接机器人手术（TORS）；B组（RECIST评估肿瘤减少≥50%的高风险或肿瘤减少<50%的低风险患者）接受中等剂量放化疗；C组（所有其他患者）接受标准剂量放化疗；所有患者都接受为期6个月的纳武利尤单抗辅助治疗。入组的73名患者，深度响应率（DRR）达70.1%；在接受TORS的患者中，病理完全缓解率为67%；中位随访23.1个月后，整个队列2年PFS和OS分别为90.4%和93.3%。A、B、C组的2年PFS分别为96.3%、85.8%、100%，2年OS分别达到96%、91.9%和100%。

CheckRad-CD8研究在56个Ⅲ-ⅣB期SCCHN患者中，评估单周期德瓦鲁单抗 +曲美木单抗+顺铂+多西他赛治疗的安全性和有效性。结果显示，ORR为43%；48%的病例在重新活检时达到pCR；在28例重新活检时有残留肿瘤的患者中，25例显示CD8+T细胞增加。基线CD8+T细胞高密度可预测再活检pCR，且pCR也与外周血CD8+T细胞的PD-L1表达相关。二次发表时，比较了CheckRad-CD8队列与诱导化疗回顾性队列（顺铂+多西他赛），两组pCR为60.3% vs 40.3%，且在≤60岁的HPV阳性OPC患者中，CheckRad-CD8队列免疫联合化疗pCR更高（82% vs 33%）。该研究放射免疫治疗（RIT）阶段更新结果显示，在进入RIT阶段的患者中，1年和2年PFS分别为79%和73%，1年和2年OS分别达到89%和86%。

（4）IO-靶向联合新辅助治疗：

Merlino等人在一项Ⅱ期研究中，将44名新诊断的可切除SCCHN患者随机分组至纳武利尤单抗联合或不联合口服他达拉非治疗。虽然pTE与CD8+TIL浸润增加有关，但淋巴结低pTE与基质调节性T细胞（Tregs）增加有关；在原发性肿瘤和淋巴结中的体积反应与pTE相关。此外，该研究反映了肿瘤间免疫异质性的存在，解释了同一患者原发肿瘤和淋巴结之间pTE不一致的情况。

OPHELIAⅡ期临床研究募集39名患者，随机分配至顺铂+奥拉帕利、奥拉帕利、德瓦鲁单抗 +奥拉帕利或无治疗组，德瓦鲁单抗 +奥拉帕利治疗后，PD-L1和PD-L2 mRNA水平相比治疗前显著增高。

在一项Ⅰ期机会窗口试验中，Curry等人将38名患者随机分配至德瓦鲁单抗 +二甲双胍（A组）或单独德瓦鲁单抗 治疗（B组）。可评估病例中pTE为55%，A组为60%，B组为37.5%；40%的患者中原发肿瘤和淋巴结存在pTE不一致。根据免疫相关反应标准（irRC），在30名可评估患者中，1名CR、1名PR、24名SD、4名PD，pTE与影像反应相关。此外，治疗后细胞毒性T细胞活性增加，治疗前更大的CD8-FoxP3平均距离和治疗后CD8-FoxP3平均距离减少与病理反应相关。

ICEMELTING试验入组21名口腔SCCHN患者，接受卡瑞利珠单抗和阿帕替尼诱导治疗，第42-45天进行手术，之后根据临床和病理分期接受术后放疗。40%的患者MPR≤10%，其中1名患者获得pCR；MPR在CPS≥1的患者中更为常见。

SNOW机会窗口试验研究了10名口腔SCCHN患者采用纳武利尤单抗联合司曲替尼新辅助治疗的安全性、免疫原性和抗肿瘤作用。所有患者均显示肿瘤缩小，90%病理分期下降，包括1名pCR患者。在第15天和手术前，观察到M1型巨噬细胞及M1：M2的比率增加，而MDSC减少，尤其是在主要反应者中。

展望

由于ICIs治疗响应时间（TTR）变化很大，术前新辅助持续时间更长可能有助于达到更深度的响应。虽然免疫单药、双免联合、免疫联合化疗用于SCCHN新辅助已取得多项进展，但仍有众多研究在探索中，结果有待发布。同时，多项免疫联合放疗相关研究也正在进行中。

此外，在影像学评估方面，除了传统的RECIST 1.1标准，多数研究还采用二维体积反应来评估影像学响应；一些研究也探索了代谢反应与PET/CT扫描，以及iRECIST标准在 ICIs治疗评估中的效用。在病理评估方面，多数研究采用免疫相关病理反应标准（irPRC），irRVT≤10%为主要病理缓解。PD-L1、TILs、免疫调控基因（IRG）图谱、肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞受体（TCR）及微生物组等的多种标志物在免疫新辅助疗效预测中具有一定作用，仍亟待更多探索。

有学者提出了解剖学驱动的试验设计，将口腔癌作为新辅助IO试验的潜在研究模型，体格检查、活检和手术切除更可及。同样，基于解剖学和预后标志物进行人群选择也是可行的。临床试验设计时须考虑分子诊断技术的显著进步，免疫相关组织学和液体活检生物标志物，分子诊断越精确，患者选择越具体，结果会提供更多信息。

结论

SCCHN新辅助免疫治疗具有有力的生物学和解剖学原理支撑，使其成为研究ICI疗效和安全性的理想模型。已开展的几项新辅助免疫研究，证明了单药或联合免疫治疗是安全的，且不会导致手术延误。即使ICI单药也会带来明显的病理反应，化疗联合免疫或在特定人群（如HPV相关口咽癌）中反应则更高。虽然一些研究报道了更长的DFS，但仍需要更大规模研究进一步证实。未来试验设计应以生物标志物为指导，明确疾病细分和最佳治疗组合，使新辅助免疫治疗更有效。

解读专家

（顺序：按姓氏首字母排序）

房居高教授：

随着科学发展，新药不断问世，从化疗到靶向、免疫治疗时代，肿瘤患者治疗疗效和生存预后已得到显著提高。多款免疫检查点抑制剂被美国食品与药物管理局（FDA）获批，用于复发/转移性SCCHN的一线及二线治疗，而在SCCHN免疫新辅助治疗方面，目前仍处于探索阶段。前期初步研究已显示，免疫单药或联合治疗可实现肿瘤缩小，获得病理缓解。但目前研究数据仍多源于西方国家，期待未来将有更多基于亚洲人群、中国人群的数据，从而可为国内头颈鳞癌免疫治疗提供更精准指导。

何悦教授：

随着免疫组化、二代测序等多种类型分子诊断技术的发展和进步，已越来越多被用于指导肿瘤患者精准治疗。SCCHN免疫新辅助治疗可改善患者预后，但也并非对所有患者都有效，基于PD-L1表达、TILs浸润、TMB等生物学标志物筛选免疫新辅助治疗潜在获益人群，从而制定个性化、精准单药或联合治疗策略，有助于患者把握黄金治疗机会，降低毒副反应，获得更佳的临床获益和更好的经济学效益，也将成为未来临床试验设计或真实世界临床应用中不断探索和发展的方向。

李振东教授：

SCCHN免疫新辅助治疗所取得的喜人疗效，为局部晚期头颈鳞癌患者带来了新的曙光，这无疑是令人兴奋的。然而，仍有诸多问题有待解决，如新辅助治疗的持续时间；免疫单药、联合治疗，患者应该如何选择合适的治疗策略；如何筛选免疫治疗获益人群；如何恰当评估免疫新辅助治疗疗效等。随着更多临床经验积累，相关数据的发表，相信会更好推动免疫新辅助治疗的临床应用，让外科治疗迎来免疫时代，期待免疫治疗可成为继手术治疗后外科医生的又一有利武器，更好造福于SCCHN患者。

张洪亮教授：

局部晚期SCCHN较高的复发率影响患者预后，为疾病治疗带来挑战。新辅助免疫治疗理论上有诸多益处，可能实现临床或病理降期，降低肿瘤局部复发和远处转移的风险，从而提高患者总体生存期。前期多项研究已经证实，SCCHN新辅助免疫治疗具有较好的疗效，且安全性良好，但仍有待更多大规模或Ⅲ期研究数据发表，为免疫新辅助应用提供更多支持和参考依据。更为重要的是，精准指导、个体化治疗大势所趋，未来如何通过更精准人群分层，不断改善患者获益，也是临床专家需关注的方向。

专家简历

（按姓氏首字母排序）

房居高 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

头颈外科主任、甲状腺中心主任

医学博士、主任医师、博士研究生导师、博士后导师

北京霍普医院业务院长

房居高工作室专家

享受国务院政府特殊津贴专家

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会后任主任委员

中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病分会秘书长，原主任委员

北京市医院管理局登峰人才计划学科带头人

中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会头颈组副组长

中国残疾人康复协会无喉者康复专业委员会副主任委员兼秘书长

中国医疗保健国际交流促进会常务理事

中华耳鼻咽喉－头颈外科杂志编委兼头颈组副组长

何悦 教授

上海交通大学医学院附属第九人民医院

口腔颌面-头颈肿瘤科行政副主任

上海交通大学医学院口腔颌面外科学系副主任、主任医师

医学博士、博士研究生导师

国际牙医师学院院士

亚洲口腔颌面外科医师协会执委

中华口腔医学会口腔颌面外科专委会副主委

上海市优秀学科带头人

上海市劳动模范

上海市教委曙光学者

上海市科委启明星等

上海市科技进步一/二/三等奖

华夏医学科技奖二等奖

中华口腔医学会科技三等奖

上海市抗癌协会科技二等奖等

李振东 教授

辽宁省肿瘤医院

头颈外科主任、主任医师、二级教授

享受国务院特殊津贴专家、硕士研究生导师

省百千万人次工程百层人才

曾获辽宁省直机关五一劳动奖章

辽宁省五一劳动奖章

辽宁省抗癌协会甲状腺癌专委会主任委员

《中华医学会耳鼻咽喉头颈外科杂志》编委

中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会头颈外科学组成员

中国抗癌协会头颈肿瘤专委会常委

中国抗癌协会甲状腺肿瘤专委会常委

中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会常委

中国医师协会头颈肿瘤专委会常委

CSCO 头颈肿瘤专委会常委

中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病委员会常委

中国研究型医院学会甲状腺疾病专委会常委

张洪亮 教授

新疆自治区中医医院

肿瘤二科 科主任

主任医师、博士生导师

新医大第四临床医学院中西医结合内科教研室 主任

新疆自治区中医医院国家药物临床试验机构（GCP) 肿瘤学负责人

中国中西医结合学会肿瘤专业委员会 副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事

CSCO 中西医结合专家委员会 副主委

CSCO肿瘤支持与康复专委会 委员

中国中药协会肿瘤药物研究专委会 副主委

中华中医药学会肿瘤专业委员会 常委

中国抗癌协会传统医学专委会 常委

新疆抗癌协会康复与姑息专委会 主委

新疆中西医结合学会 理事、副秘书长

《新疆中医药》、《医学信息》杂志 编委