*仅供医学专业人士阅读参考

慢加急性肝衰竭（ACLF）的核心概念是慢性肝病患者的急性损伤，主要导致肝功能的快速恶化，并与4周内的高死亡率相关[1]。人工肝是ACLF的治疗方法之一，用于肝移植前的桥接治疗，但是最终的治疗依然是肝移植（LT）。

而肝移植面临的主要问题是供体短缺，因此不得不寻求更多的供肝策略，为了缓解这一难题，目前乙肝病毒阳性 [HBV（+）] 供肝已经被广泛用于肝移植。今天为大家带来2021年国际肝移植学会年会（ILTS 2021）上关于ACLF患者人工肝的治疗新进展和HBV（+）供体管理的热点速递。

01

ACLF患者的术前优化策略

一、白蛋白透析可改善ACLF患者的生存率

Isabel教授在会议中引述了马德里大学的Rafael Bañares教授的一项荟萃分析 [2] ，这项研究共纳入了285例患者，其中ACLF患者165例。目的是评估比较分子吸附再循环系统 （MARS） 联合标准治疗 （SMC） 与单独SMC治疗对生存率的影响、确定死亡率的预测因素，包括ACLF的严重程度和MARS治疗的强度、评估MARS治疗的安全性。如图1所示：

图1：（b）组是将所有患者按照MARS强度分为高强度治疗组（HIT ＞4 MARS sessions）和低强度治疗组（LIT：≤4 MARS sessions）；（d）组是将ACLF患者按照MARS强度分为HIT组和LIT组。

结果发现，在所有患者中，高强度治疗组 （HIT组） 的30天存活率显著高于低强度治疗组 （LIT组）（ 73.9% vs 64.2%，p=0.032） , 在ACLF患者中，HIT组显著提高了生存率 （10天生存率：97.8% vs 78.6%，p=0.001；30天生存率：73.3% vs 58.5%， p=0.041） ，进而得出结论：HIT结合白蛋白透析可改善ACLF患者的生存率。

（注：MARS可通过白蛋白透析来清除蛋白结合毒素和水溶性毒素。这可以有效提高肝细胞的再生能力，并减少血浆毒素。）

二、白蛋白透析改善Ⅱ期肝性脑病

来自西班牙瓦莱德赫布伦大学医院Isabel Campos-Varela在会上围绕需要肝移植的ACLF患者术前优化管理方面分享了自己的观点，提到：人工肝白蛋白透析可改善Ⅱ期肝性脑病，见图2。

图2：人工肝白蛋白透析可改善Ⅱ期肝性脑病

02

HBV（+）供肝的管理

一、EASL-AASLD指南的推荐

在我国，乙肝相关终末期肝病接受肝移植手术的比例占全部肝移植手术的70%-80%。欧洲肝脏研究学会-美国肝病研究学会联合发布的指南 （EASL-AASLD指南） 中关于肝移植乙肝管理推荐如下：

• 肝移植前推荐所有在移植等候名单上的患者都应接受恩替卡韦（ETV）或韦力得（TAF）治疗，以降低HBV-DNA 水平和 HBV 再感染的风险。

• 肝移植后推荐核苷酸类似物（NA）的终身预防性治疗。

• 乙肝免疫球蛋白（HBIG）方案应基于肝移植时的HBV复发风险而选择NA+HBIG方案、NA+HBIG 5-7天方案或者HBIG方案。

针对肝移植后的HBV复发风险定义，符合以下一项及以上为HBV高复发风险患者：

• 在肝移植中可检测到HBV-DNA；

• HBV耐药患者；

• 肝癌患者；

• 合并人体免疫缺陷病毒（HIV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染；

• 没有进行ETV/替诺福韦（TDF）/TAF治疗的患者。

针对高风险患者，指南推荐长期HBIG +NA （ETV/TAF/TDF） 。

低复发风险患者为在肝移植中检测不到HBV-DNA，推荐单一使用ETV/TAF/TDF治疗，或NA联合5-7天的HBIG治疗。

二、肝移植乙肝管理的争议

对肝移植前后HBV的管理目前存在一定的争议，有学者提出了不同的观点。

观点一：肝移植后可停止或者只需小剂量使用HBIG

来自密歇根大学的Degertekin B等进行了一项回顾性研究 [3] ，共纳入了15个中心的317名肝移植患者，分别接受静脉高剂量、静脉低剂量、肌肉内低剂量和有限剂量的HBIG维持预防。目的是确定原位肝移植 （OLT） 后HBV复发率是否与HBIG方案的病毒学突破有关。结果发现，HBV的复发率与HBIG的剂量和疗程无显著相关性。进而推断对肝移植后的患者可以停止或者使用很小剂量的HBIG。

观点二：在强大的NA时代，联合使用HBIG是不必要的

希腊的Afroditi Orfanidou等进行了系统性回顾研究 [4] ，Fung等评估了80例肝移植后不使用HBIG，仅ETV单预防治疗下HBV相关肝病的患者。虽然74%的患者在肝移植时检测到HBV DNA，但86%和91%的患者在肝移植1年后和2年后乙型肝炎病毒表面抗原 （HBsAg） 消失。中位随访26个月后，18例 （22.5%） 患者HBsAg阳性，但只有1例患者检测到HBV DNA。进而提出，在强大的NA时代，联用HBIG是不必要的。

观点三：HBV复发风险低的患者，可以长期停止预防治疗

Lenci等人进行的前瞻性研究中 [5] ，纳入了30个接受了肝移植的患者，术后予以5年的NA联合HBIG治疗。患者每3- 6个月进行一次密切监测，并接受4次肝活检。在至少6年的随访中，6例HBV复发，包括停用HBIG 1例和停用HBIG和NAs 5例。因此，研究者认为，对于HBV复发风险低的患者，肝移植后几年停用NA预防似乎是一种可行且经济的选择，但还需要进一步的大规模研究。

三、HBV（+）供者现状及anti-HBc（+）肝移植的管理流程

肝移植面临的主要问题是供体短缺，因此等待移植患者的增加，甚至使部分患者失去移植的机会。我国乙肝患者人口众多，使用乙肝病毒阳性者的肝脏可以缓解供体的短缺，流行病学调查，Anti-HBc（+）患者发病率，在美国是2%-9%，欧洲和日本7%-12%，中国大陆和台湾省是53%-57%。目前，抗HBc阳性供肝已被广泛应用于肝移植。

HBV阳性供者包括：Anti-HBc（+）供者和HBsAg（+）供者。满足其中一项即可。

Anti-HBc （+） 供体应按以下顺序分配 [4] ：首先为 HBsAg（+）受者提供；其次为自然和疫苗诱导的HBV免疫受者提供，最后为HBV 非免疫受者提供。

Anti-HBc（+）肝移植的管理流程，如图3。

图3：Anti-HBc（+）肝移植的管理流程

03

总结

1. 人工肝白蛋白透析可改善ACLF患者生存率。

2. 人工肝白蛋白透析用于终末期肝病患者，可以改善Ⅱ期肝性脑病。

3. 按照肝移植管理推荐的方法治疗，接受HBV（+）供者的肝移植是非常安全的

4. 应该首先提供给HBS（+）或Anti-HBc/Anti-HBs（+）的受者

5. 预防治疗：HBsAg（+）受者：HBIG+NA；HBsAg（-）受者：NA 单药治疗；自然免疫的受者，不需要预防治疗。

黄建荣教授点评：

ACLF是临床常见病与多发病，人工肝是治疗ACLF主要方法之一。通过去除肝脏有害物质为主，能补充生物活性物质，从而促进肝细胞再生或为进一步肝移植赢得宝贵的供肝等待时间。目前人工肝治疗方法和机制研究仍是热点问题，尤其是组合式人工肝方法和传统方法相比疗效和安全性更是大家关心问题。肝移植供肝能否选用HBV阳性患者也是研究热点。本期通讯带来了来自欧洲的几项研究。

西班牙二篇研究应用人工肝分子吸附再循环系统 （白蛋白透析） 方法清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，可改善肝性脑病，提高肝细胞的再生能力，提高患者生存率，且和肝移植联合生存率可达73.%，与我们开展的多中心、大样本李氏人工肝治疗重型乙肝 （肝衰竭） 的临床对照研究中，所有患者随机分为李氏人工肝治疗组 （507例） 和传统标准化治疗组 （SMT）（417例） 两组。结果显示，李氏人工肝组患者的中位生存期显著长于SMT组 （53.5天 vs. 27天，P<0.01） 。李氏人工肝组患者第21、28、90天的累积存活率显著高于SMT组 （分别为73.3% vs 59.6%、69.2%vs 56.6%、56.5% vs 49.1%，P<0.01） 。表明人工肝治疗可以显著提高乙肝肝衰竭患者的短期存活率，强调应在肝衰竭的早期阶段和围移植期间及时行人工肝支持治疗。

肝移植前推荐HBV阳性供肝者需应用强效低耐药核苷 （酸） 类似物药物 （ETV、TDF、TAF） 治疗。不建议阿得福韦和拉米夫定用于HBV感染者的抗病毒治疗。是否需要联合使用HBIG、是否需终身应用，需根据患者本人病情及病毒复制状况而确定。以上几篇文献分别从人工肝治疗，肝移植术前供者筛选和术后管理三个方面提供了一些新的思路和方法，对于临床实践也多有裨益，特此推荐大家阅读。

专家简介

黄建荣

二级教师，主任医师

传染病诊治国家重点实验室副主任，浙江大学附属第一医院感染科副主任，中华临床感染病杂志副总编兼编辑部主任。兼任全国新冠肺炎科研成果学术交流委员会委员、浙江省新型冠状肺炎诊疗专家组成员。中国医促会理事兼血液净化治疗分会副主委，中华医学会寄生虫病诊治学组组长，中华预防医学会感染防控分会常委，全国肝衰竭与人工肝专家委员会副主任，浙江省医学会热带病与寄生虫病分会主委，浙江省医学会肝病学分会副主委等。

主持国家863、国家“十一五”、“十二五”、“十三五”重大专项等多项研究。发表科研论文200余篇，获国家科技进步二等奖1项，教育部科技奖二等奖1项，省科技进步成果二等奖6项，获 2019中共中央、国务院颁发的国庆70周年纪念章和国家卫健委“健康卫士”、2015年抗埃博拉出血热全国先进个人、2012年“科学中国人”年度人物、 “最美浙江人”等 。

参考资料：

[1]Sarin SK, et al. Nat Rev Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016;13(3):131–149

[2]Bañares R, et al. Therap Adv Gastroenterol. 2019 Sep 27;12:1756284819879565.

[3] Degertekin B, et al. Am J Transplant, 2010,10(8):1823-33.

[4] Orfanidou A et al. Liver Int, 2021.

[5] Maiwall R,et al. J Clin Transl Hepatol, 2016,4(1):54-65.

VV-MEDMAT-47208

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