01

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS），又名运动神经元病、夏科病、卢伽雷病、渐冻症，是一种慢性神经元性疾病，主要是由运动皮质上运动神经元和脊髓及脑干下运动神经元损伤造成的，该病导致四肢、躯干、胸部、腹部肌肉逐渐无力并萎缩，从而影响运动、交流、吞咽和呼吸功能，最终致死。该病目前仍无法治愈，可通过联合治疗改善症状，改善患者生活质量。

   

02

肌萎缩侧索硬化的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。目前有多种假说，但是确切的致病机制迄今未明，目前较为集中的认识是本病的发生与感染和免疫因素、金属元素、遗传因素等有关系。

主要病因

肌萎缩侧索硬化病因目前不明，归纳可能有关的因素有以下各种可能：

感染和免疫因素

有学者认为肌萎缩侧索硬化发病与服病毒，人类免疫缺陷病毒有关。

金属元素

有学者认为肌萎缩侧索硬化发病与某些金属中毒或某些元素缺乏有关。环境中金属元素含量的整异可能是某些地区肌萎缩侧索硬化地理性高发病率的原因。

遗传因素

本病大多为散发，部分患者有家族史，遗传方式主要为常染色体显性遗传，最常见的致病基因是铜(锌)超氧化酶。

营养障碍

报道称胃切除后发生肌萎缩侧索硬化，提示营养障得可能与本病发病有关。

神经递质

近年来的研究认为兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸和天门冬氨酸)的神经细胞毒性作用在肌萎缩侧索硬化发病中起着重要作用。

诱发因素

感染可能直接或间接地通过激发自身免疫反应对抗神经元，从而诱发肌萎缩侧索硬化。

   

03

肌萎缩侧索硬化症为罕见病。

患者中10％为家族性患者，平均发病年龄为58～63岁；其余90％为散发性患者，平均发病年龄为43~52岁。

肌萎缩侧索硬化呈全球分布，年发病率约2/10万，人群患病率(4~6)10万，90%以上为散发病例。通常在30~60岁起病，家族性肌萎缩侧索硬化起病年龄较散发性早10~14岁，男性较女性多见。

本病好发生于40~50岁的男性。

   

04

肌萎缩侧索硬化的典型症状是肌无力与肌萎缩，患者还可能出现痴呆、感觉异常、膀胱直肠功能障碍等表现等，比如肢体麻木、记忆力进行性下降等症状。本病可以并发肺部感染。

典型症状

肌无力与肌萎缩

首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力，随后出现手部小肌肉萎缩，以大、小鱼际肌，骨间肌，蚓状肌为明显，双手可呈鹰爪形，逐渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。随着病程的延长，肌无力和萎缩扩展至躯干和颈部，最后累及面肌和咽喉肌。少数病例肌萎缩和无力从下肢或躯干肌开始。

肌束颤动

受累部位常有明显肌束颤动。随后出现腭、咽、喉、咀嚼肌萎缩无力，以致患者构音不清、吞咽困难、咀嚼无力。由于同时有双侧皮质延髓束受损，故可有假性延髓性麻痹。面肌中口轮匝肌受累最明显，眼外肌一般不受影响。

锥体束征

患者的双上肢肌菱缩，肌张力不高，但腱反射亢进，Hoffmann征阳性；双下肢痉挛性瘫痪，肌萎缩和肌束颤动较轻。肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性。患者一般无客观的感觉障碍，但常有主观的感觉症状，如麻木等。括约肌功能常保持良好。

延髓麻痹

舌肌最先受累，随后出现腭、咽、喉、咀嚼肌萎缩无力，多发生在本病晚期。

其他症状

患者还可能出现痴呆、感觉异常、膀胱直肠功能障碍等表现，比如肢体麻木、记忆力进行性下降等症状。

   

05

肺部感染

患者累计呼吸肌，容易出现咳嗽、咳痰、发热等，呼吸肌无力易导致痰液不易咳出，导致感染。

呼吸肌麻痹

病情累及呼吸机进行性发展导致呼吸不能。

   

06

肌电图

本检查有很高的诊断价值，呈典型的神经源性损害。肌萎缩侧索硬化患者往往在延髓、颈、胸与腰骶不同神经节段所支配的肌肉出现进行性失神经支配和慢性神经再生支配现象。主要表现为静息状态下可见纤颤电位、正锐波.小力收缩时运动单位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩时峰集相减少呈单纯相。运动神经传导检查可能出现复合肌肉动作电波幅减低。较少出现运动神经传导速度异常，感觉神经传导检查多无异常。

脑脊液检查

腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白可能增高。

实验室检查

血液检查血常规检查正常。血清肌酸磷酸激酶活性正常或者轻度增高而其同工酶不高。免疫功能检查包括细胞免疫和体液免疫均可能出现异常。

CT和MRI

检查脊髓变细(腰膨大和颈膨大处较明显)，余无特殊发现。

肌肉活检

可见神经源性肌萎缩的病理改变。

   

07

诊断肌萎缩性侧索硬化依据：

临床、肌电图或神经病理学检查有下运动神经元损害的证据。

临床检查有上运动神经元损害的证据。

症状或体征在一个部位内进行性扩展或扩展到其他部位。

同时排除以下两点：

有能解释上运动神经元和(或)下运动神经元损害的其他疾病的电生理依据。

有能解释临床体征和电生理特点的其他疾病的神经影象学依据。

   

08

颈椎病或腰椎病

颈椎病可有手部肌肉菱缩，压迫脊髓时还可致下肢腱反射亢进、双侧病理反射阳性等上、下运动神经元病变的症状和体征。亦可呈慢性进行性病程，两者鉴别有时较困难。但颈椎病的肌萎缩常局限于上肢，多见手肌萎缩，不像AIS那样广泛。常伴上肢或肩部疼痛，客观检查常有感觉障碍，可有括约肌障碍、无延髓麻痹表现；腰椎病也常局限于单下肢，伴有腰或腿部疼痛。胸锁乳突肌及胸椎椎旁肌针极肌电图检查无异常。颈椎X线片、CT或MRI显示颈椎骨质增生、椎间孔变窄、椎问盘变性或脱出，甚至脊膜囊受压，有助于鉴别。对于老年人，颈椎病同时合并腰推病时，临床与肌电图更易与肌萎缩侧索硬化混淆、此时后者胸椎椎旁肌针极肌电图异常自发电位有助于鉴别。

延髓和脊髓空洞症

该病在临床上也常有双手小肌肉萎缩，肌束颤动，可进展为真性延髓性麻痹，也可出现锥体束征。但本病临床进展慢，常合并其他畸形，且有节段性分离性感觉障碍，MRI可显示延髓或脊髓空洞，有助于鉴别。

多灶性运动神经病(MMN)

该病呈慢性进展的局灶性下运动神经元损害，推测是与抗神经节苷脂(CM1)抗体相关的自身免疫性疾病。多灶性运动神经病的临床表现多为非对称性肢体无力、萎缩肌束颐动，而感觉受累很轻，腱反射可以保留。节段性运动神经传导测定可显示有：多灶性运动传导阻滞，血清抗GM1抗体滴度升高，静脉注射免疫球蛋白有效，可与之鉴别。

颈段脊髓肿瘤

该病可有上肢肌萎缩和四肢腱反射亢进，双侧病理反射阳性，但一般无肌束颤动，常有神经根痛和传导束性感觉障碍。腰穿可发现椎管阻塞，脑脊液蛋白含量增高。椎管造影CT或MRI显示椎管内占位病变有助于确诊。

上肢周围神经损伤

该病可有上肢的肌无力和肌萎缩，但多累及一侧，且有感觉障碍，可与之鉴别。

良性肌束颤动

正常人有时可出现粗大的肌束颤动，但无肌无力和肌萎缩的症状，肌电图检查正常，可以此相鉴别诊断。

附：ALS的临床特点和诊断依据

ALS通常隐袭起病,逐渐进展,临床诊断主要依据：(1)进行性病程;(2)上､下运动神经元同时受累的症状和体征;(3)肌电图广泛的神经源性损害｡完全符合以上三条,大多数是病程的中晚期,临床早期诊断非常困难,没有治疗药物的时候,大家宁愿最后确诊｡

1.1　进行性病程　进行性病程的依据是医生根据患者的主诉和详细地询问病史判断的,很多患者本人或家庭成员对病史的描述是从症状明显开始,而详细的询问后患者可以回忆到开始就是用钥匙开门或扭瓶盖有些别扭或费力,病程可以相差6~12个月｡早期进行性病程不明显､症状和体征不典型时,定期(3~6个月)进行随诊和评估是非常重要的｡

1.2　上､下运动神经元受累的表现　下运动神经元损害的症状和体征主要包括：肌肉无力､萎缩和肌肉跳动(束颤);肌张力低,腱反射减低或消失和病理征阴性｡在肌肉无力和萎缩的分布方面,早期应注意分裂手现象,ALS患者病变早期可表现为拇短展肌和第一骨间背侧肌受累程度明显重于小指展肌,这种与周围神经和神经根支配矛盾的现象称为分裂手现象,晚期不明显｡

上运动神经元损害的症状和体征主要包括：肢体僵硬､动作缓慢不灵活(非无力和锥体外系病变所致)､抖动(阵挛);肌张力增高､腱反射亢进､踝阵挛和病理征阳性(包括Babinski征,Chaddock征､Hoffmann征､吸吮反射､掌颌反射以及下颌反射等｡值得注意的是,腱反射亢进和病理征在肢体肌萎缩和无力进行性加重时,锥体束征有可能被下运动神经元的病变掩盖｡

1.3　肌电图广泛神经源性损害　广义的肌电图检查还包括神经传导､F波测定､重复神经电刺激等检查,但是对ALS患者的诊断依据主要是针电极肌电图｡感觉神经传导通常正常,检测的目的是排除嵌压性或其他原因所致的周围神经｡运动神经传导的测定早期通常正常,随诊病情的进展,特别是出现肌萎缩和无力的症状,复合肌肉动作电位(compound muscle action potential,CMAP)波幅可以明显降低,传导速度也可以有轻微减慢｡F波检测可表现出现率降低,伴有单个F波的波幅明显增高,相同形态F波出现的比例增加｡F波的改变与运动受累明显相关,肌力正常的肌肉,F波通常正常｡

针电极肌电图检查虽然没有特异性的改变,但对诊断非常有意义,特别是早期可以发现临床下的神经源性损害｡肌电图异常的表现应为进行性(或活动性)失神经和慢性失神经共存,进行性失神经的表现主要是包括纤颤电位､正锐波和束颤电位｡慢性神经再生支配的表现是运动单位电位的时限增宽和波幅增高,通常伴有多相波的百分比增多;不稳定运动单位电位;募集电位可见波幅增高运动单位动作电位减少,严重时呈单纯相｡肌电图异常的分布通常是广泛的,指的是脑干运动神经核､颈段､胸段和腰骶段脊髓前角支配的4个区域,至少3个区域存在神经源性损害,临床实践中如果肌电图检查仅发现2个区域的下运动神经元损害,可间隔3~6个月复查肌电图｡如果随诊过程中临床症状和体征已经提示了3个以上区域下运动神经元损害,没有必要再行肌电图检查｡值得注意的是广泛神经源性损害并不都是ALS,应与广泛受累的神经根神经病和运动轴索受累为主的周围神经病等鉴别｡  

   

09

肌萎缩侧索硬化仍是一种无法治愈的疾病，病情持续性发展，但有很多方法及在专业医生的指导下可以改善患者的生活质量。此病的因素多样且相互影响，故其治疗必须是多种方法的联合应用。期望用单个药物或单种治疗完全阻断疾病的进展是不现实的。

肌萎缩侧索硬化目前尚不能治愈，只能长期持续性治疗，尽可能改善患者症状，提高患者的生活质量。

药物治疗

利鲁唑

利鲁唑具有抑制谷氨酸释放的作用，能延缓病程，延长延髓麻痹患者的生存期。有时会出现恶心、呕吐等不良反应，有严重肝病、妊娠期、哺乳期妇女禁用。

依达拉奉

这一种自由基清除剂，可改善神经系统功能，减缓肌萎缩侧索硬化对患者日常活动的影响。可有肝功能异常、皮疹等不良反应。

其他治疗

心理治疗

患者多由于疾病肌无力生活质量下降，需要专业人士的护理，很多患者常情绪低落，故需给予心理疏导。

康复训练

很多患者会出现进行性加重的肌无力、肌萎缩、肌张力增高，进而导致关节强直挛缩，可通过康复理疗训练改善生活质量。

其他

当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植，这些治疗进展尚在研究中。

附：ALS的治疗现状

目前ALS的治疗仍面临挑战,每年美国FDA的网站上有大量登记的临床药物研究,包括基因治疗等,但尚无特效的药物,综合治疗和护理仍是非常重要的｡

3.1　药物治疗　主要是延缓病情的进展而不是缓解或减轻症状,最常用的利鲁唑已经上市近30年,该药的作用机制是稳定电压门控钠通道的非激活状态､抑制突触前谷氨酸释放､激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等｡1994年法国最早开展临床研究,首次报道该药能够减缓ALS病情进展,延缓发病到使用呼吸机的时间｡目前国内有进口和国产两种｡该药的用法是50 mg,每日2次口服｡少数患者可出现丙氨酸氨基转移酶升高,在服药中应注意监测肝功能｡如果已经使用有创呼吸机辅助呼吸的患者,不建议继续服用｡依达拉奉注射液是一种自由基清除剂,具有抗氧化应激作用,属于神经保护剂,早期用于治疗急性脑梗死｡日本的研究团队,经历了10多年的临床研究,多次修订入排标准,研究结果发现该药在一些特定的ALS人群中疗效显著优于安慰剂组｡2015年6月日本批准依达拉奉用于治疗ALS的适应证,同年12月也在韩国获批,2017年美国FDA获批用于治疗ALS｡我国2020年批准依达拉奉注射液(必存)用于ALS的治疗｡根据临床试验研究设计,推荐使用方法为：60 mg依达拉奉+100 ml生理盐水稀释,60 min内静脉滴注,每日1次;给药期+停药期组合28 d为1个周期,1个疗程6个周期｡第1周期连续给药14 d,停药14 d;第2周期起在前14 d内给药10d(5d/周);之后停药14 d,重复6个周期为1个疗程｡苯丁酸钠联合牛磺熊去氧胆酸在临床试验ALSFRS-R评分与对照组比较有统计学意义,亚组分析发现可一定程度的延长生存期｡反义寡核苷酸治疗SOD1基因突变ALS的临床研究也显示出了一定的效果｡此外,大量的新药和老药新用的研究尽管在动物实验显现疗效,但是临床研究尚未能证实有效｡

3.2　营养支持　基础研究发现高热量的饮食对ALS是保护因素｡球部未受累进食正常者,在均衡饮食的同时,注意增加高蛋白和高热量的饮食以保证营养摄人｡球部受累的患者,特别要注意营养的补充｡如果体重有下降,呛咳明显,为了防治呛咳误吸风险时,应尽早行经皮内镜胃造瘘术(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG),或采用鼻胃管进食,保证营养的摄取和维持体重的稳定,对延长生存期非常重要｡PEG应在FVC预计值50%上实施｡

3.3　呼吸支持　ALS患者应定期检查肺功能,注意呼吸肌无力的早期表现,例如夜里平卧或活动后憋气等,及时到医院进行呼吸功能的评估,简易的指标是夜间血氧饱和度降低,或FVC<70%｡尽早使用双水平正压通气(bi-level positive airway pressure,BiPAP)｡患者咳嗽无力或排痰费力时应使用吸痰器或人工辅助咳嗽,排除呼吸道分泌物是非常重要｡使用BiPAP后血氧饱和度仍低于90%､二氧化碳分压<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)而且伴有排痰困难,可以选择有创呼吸机辅助呼吸,但是通常难以脱机｡

3.4　对症治疗　主要是根据ALS患者的个体情况进行的对症治疗,如肌张力增高导致的肢体痉挛和疼痛等,根据临床医生的评估进行对症治疗,例如口服巴氯芬､加巴喷丁和妙纳等｡如伴有抑郁焦虑可服用抗抑郁和焦虑的药物和心理治疗;失眠患者一般治疗无效可以口服半衰期较短的睡眠药,例如思诺思､佐必克隆等,服用艾司唑仑一定注意呼吸功能｡流涎或口腔内唾液多,调整头部的位置,不能过低或过高,特别注意避免呛咳;抗胆碱能药物和三环类抗抑郁药物可以减少唾液的分泌,但也要注意副作用｡根据不同的病程阶段选择康复治疗,加强护理和生活照料,减少和尽量避免并发症的发生,提高生活质量｡

总之,尽管目前没有特效治疗,综合治疗特别是营养的补充､呼吸支持､预防各种并发症,对延长生存期起到了积极的作用｡ALS患者中10%左右的生存期可达10年以上,甚至更长｡随着经济发展和治疗水平的提高,生存期仍有增加趋势｡

   

10

肌萎缩侧索硬化尚不能根治，疾病进展仅可延缓，不能避免，预后不良，多数患者在3~5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。患者应该复查肌电图、肝功能检查、血象等相关检查，可根据专业人士指导，通过康复训练来改善生活质量。

   

11

饮食

肌萎缩侧索硬化的患者应该食用含纤维丰富的食物，如蔬菜等，应该合理搭配食物，避免暴饮暴食，尤其是饱餐后高糖饮食。

饮食调理

肌萎缩侧索硬化的患者平时要多食豆芽菜、菠菜、白菜、萝卜、西红柿等蔬菜，饮牛乳、甘泉水、柠檬汁等饮料，尤以牛乳为佳，水果宜多食山楂、大枣、橘柑之类。

有饮酒习惯者，可适量饮用果酒，如葡萄酒、啤酒之类。

患者要避免暴饮暴食，尤其是不要饱餐后高糖饮食。

肌萎缩侧索硬化导致进食困难的患者，多以流质食物为主。

护理

肌萎缩侧索硬化的患者的护理在于家人给予积极护理，比如心理指导等，鼓励患者适当运动，改善患者的生活质量，提高患者的自信。

家庭护理

患者多有绝望、抑郁等情绪问题，宜求助于专业心理医生；而家属应充分理解，对其多些耐心，多给予鼓励与陪伴。患者应注意保暖，避免感冒。对于卧床不起的患者，应加强护理，多翻身以防止压疮及下肢静脉血栓发生。

运动

患者尽可能适当运动，以减缓肢体无力紧张的速度，改善生活质量。

病情监测

家属应密切监测患者病情进展情况，遵医嘱定期复诊，如有病情变化或新发症状，需及时就诊。

特殊注意事项

本病用药物治疗的患者，必须定期复查血象和肝功能。

   

12

早期筛查

肌萎缩侧索硬化暂无有效的早期筛查手段。

预防措施

肌萎缩侧索硬化由于病因尚不明确，所以无有效的预防手段。

参考文献

[1]贾建平,陈生弟主编.神经病学[M]第7版.人民卫生出版社,2013.

[2]贺韵涵,王强,孙嫘等.肌萎缩侧索硬化症治疗的研究进展[J].现代中西医结合杂志,2020,29(6):679-684.

[3]雷雨,黄啸.肌萎缩侧索硬化症的运动疗法研究进展[J].中国康复医学杂志,2020,35(2):238-243.

[4]张素梅,朱斌.5例肌萎缩侧索硬化患者的护理[J].护理学报,2014,(18):33-35.

[5]葛梅,詹慧,黄萍.肌萎缩侧索硬化症13例护理[J].蚌埠医学院报,2011,36(10):1149-1151.

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▍来源： 首都医科大学附属北京地坛医院神经内科杜志刚  中风与神经疾病杂志 中国医学科学院北京协和医院神经科 崔丽英

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