abs治疗车什么品牌好内外兼修，共克肝癌 ｜ 陈亚进教授、周爱萍教授：从外科和内科视角盘点肝癌治疗2022年度进展
肝细胞癌（HCC）的治疗近年正以惊人的速度发展。让众人翘首以待的多项重磅联合和单药Ⅲ期研究结果终于在2022年陆续揭开面纱。当中不少是情理之中，也有意料之外；似乎尘埃落定，实则方兴未艾。
本文系统性地回顾了2022年肝癌领域年度进展，并特别邀请中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授与中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授分别从外科和内科的不同视角，盘点2022年度肝癌领域最新研究成果。
专家介绍
（按姓氏首字母排序）
表1 HCC一线联合治疗Ⅲ期研究汇总
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今年新公布了LEAP-002、SHR-1210-III-310以及HIMALAYA 3个研究，结合之前已公布的多个联合Ⅲ期，目前已有6个Ⅲ期一线联合研究结果（表1），而这6个已经是相对最有代表性和最让人期待的组合。其中要说2022年最令人“意难平”的临床试验，当属LEAP-002[1]。
该研究共入组794例未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照1:1的比例接受仑伐替尼+帕博利珠单抗（“LEAP组合”）或仑伐替尼+安慰剂（仑伐替尼单药）治疗。LEAP-002是目前HCC联合治疗已公布结果的研究中唯一一个使用随机、双盲的研究设计，也是唯一一个选择了抗肿瘤活性更强的仑伐替尼作为对照组的研究。该研究采用了双主要研究终点设计，即最终分析时的总生存期（OS）和首次中期分析时的无进展生存期（PFS）。
结果显示[1]，中位随访时间32.1个月时，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的中位OS（mOS）分别达到21.2个月和19.0个月（HR=0.84，P=0.0227），与达到优效性差异（预设P=0.0185）擦肩而过。另一主要终点PFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.867，P=0.0466），同样令人惋惜。虽然主要研究终点均未达到预设的统计学差异，但与此前KEYNOTE-524研究[5]20.4个月的mOS和9.7个月的mPFS表现一致。值得一提的是，LEAP-002中对照组仑伐替尼的OS高达19个月，相较于REFLECT研究[6]13.6个月的mOS显著延长，且远长于报道的历史数据[1,5,6]，大大超出了预期。
LEAP-002出于“疗效析因”的目的，选择了在REFLECT研究中具有OS数值优势（13.6个月vs. 12.3个月；HR=0.92，95% CI：0.79-1.06）和显著PFS获益（7.4个月vs. 3.7个月；HR=0.66，95% CI：0.57-0.77）的仑伐替尼[6]作为对照，而非索拉非尼。目前，其他达到主要研究终点的Ⅲ期研究（如ORIENT-32[7]、IMbrave150[3,4]、HIMALAYA[8,9]等），对照组选择的都是索拉非尼。
LEAP-002研究亚组分析显示，乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC患者从LEAP组合中获得了生存优势（HR=0.75，95% CI：0.58-0.97），但非HBV相关HCC则无生存获益。已有多项研究显示，HBV相关HCC患者和亚洲患者能够更多地获益于免疫治疗[10]，而非病毒性肝炎相关的HCC从免疫治疗中的获益较低；反之，仑伐替尼则显示出更好的疗效。但LEAP-002纳入HBV相关HCC人群和亚洲人群的比例相比SHR-1210-Ⅲ-301[2]等研究更低，同时仑伐替尼组大血管侵犯（MVI）人群的比例也低于REFLECT研究（15.5% vs. 23%），且Vp4的患者被排除入组，这些因素都可能影响了LEAP组合的疗效优势。
综上，LEAP-002研究结果为我们带来众多启示，比如地域因素、病因学因素、不同生物学行为等，都可能会影响免疫治疗效果。有必要进一步精准细分优势人群。
HCC的系统治疗在近年来取得了显著进展，但手术切除仍是实现HCC根治和获得长期生存的重要手段。因此，在系统治疗后如何使HCC患者获得转化或降期后进行手术切除的机会，成为外科领域的研究热点之一。
LEAP-002研究联合组ORR达到26.1%（RECIST v1.1标准评估），与其他研究相当，其81.3%的疾病控制率（DCR）和16.6个月的疾病缓解持续时间（DOR）表现同样可圈可点——较高的DCR意味着患者在转化治疗中更少出现肿瘤进展，较长的DOR则可以为后续治疗留下较长的窗口期。此外，“LEAP组合”的疾病进展（PD）率也较低，仅为12.2%，如果用于术前转化或者新辅助治疗则意味着较少的患者会因为疾病进展而失去手术机会。同时，“LEAP组合”的安全性良好，这同样是肝癌转化治疗或新辅助治疗重要的考量因素之一，再配合仑伐替尼单药高PFS、高OS获益的优势，未来或可为初始不可切除HCC患者增加手术机会，带来更长久的生存获益。
从机制上来说，抗血管生成药物与PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗联合，可共同作用于肿瘤微环境，使免疫抑制状态转化为免疫促进状态，增加T细胞对肿瘤的浸润，发挥出“1+1＞2”的协同抗肿瘤作用[11,12]，但实际研究结果却各有不同。2021年，PD-L1单抗联合大分子抗血管药物（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗，“T+A”）的组合将OS提升至近20个月 (IMbrave-150[3,4]：mOS 19.2个月)。而与之相反的是，一项PD-L1单抗联合小分子抗血管药物（阿替利珠单抗+卡博替尼）的COSMIC-312研究[13]，结果显示尽管mPFS优势明显，但mOS没有改善，可见不同组合效果不尽相同。这两个研究首次让人们意识到，不同的靶免组合在临床疗效上是有所差异的。
除了2022年新公布的LEAP-002研究，另一个备受瞩目的PD-1单抗联合小分子抗血管治疗方案则是SHR-1210-Ⅲ-310研究的“双艾组合”（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）。该研究是一项随机、开放标签、国际多中心Ⅲ期研究[2]，共纳入543例受试者，探索相比索拉非尼，“双艾组合”一线治疗不可切除或转移性HCC的安全性和疗效，主要终点为PFS和OS，关键次要终点为ORR。
值得注意的是，LEAP-002研究与SHR-1210-Ⅲ-310研究在设计和患者上有所不同：（1）二者的研究设计分别为双盲和开放标签；（2）选取的对照组分别为仑伐替尼和索拉非尼；（3）LEAP-002排除了Vp4 ，而SHR-1210-Ⅲ-310没有；（4）纳入亚洲患者分别为30.6%和82.7%；（5）试验组纳入HBV感染型HCC患者比例分别为48.6%和76.5%。
研究结果显示，相比索拉非尼，双艾组合可显著改善mPFS（5.6个月 vs. 3.7个月，HR=0.52，P＜0.0001），同时可显著延长mOS（22.1个月 vs. 15.2个月，HR=0.62，P＜0.0001）。从该研究对照组的选择和研究的入组设计来看，其最终获得阳性结果并不令人意外。在安全性方面，“双艾组合”3级以上治疗相关不良反应（TRAE）率80.9%，3级以上治疗相关肝毒性率达33.1%。
今年公布的LEAP-002研究和SHR-1210-Ⅲ-310研究从安全性拉开了差距，进一步印证了即使同为免疫联合小分子TKI，不同治疗组合间依旧有差异性。未来在实践中仍需要探索不同组合方案的真实世界证据（RWE），以验证这些方案在真实世界的疗效和安全性。与此同时，仑伐替尼单药在LEAP-002中的良好表现，让人也好奇其与“双艾组合”、“A+T”方案的疗效差异到底如何，期望未来会有相关Meta分析或RWE分析能够得到明确的结论。
Ⅲ期研究中晚期HCC的OS明显延长，这得益于更好的药物的出现、更多的药物可供患者选择、更好的AE管理经验。不同的治疗组合及不同的联合机制，使得晚期HCC临床治疗选择变得更加丰富，因此如何进行临床决策、合理管理不良反应变得尤为重要。从“单一药物治疗”到“MDT综合治疗”理念上的进步，肝癌治疗已进入多模式全程管理的阶段。
在晚期肝癌一线治疗率先实现“双免治疗”突破的是HIMALAYA 研究[8,9]，主要探索了联合治疗组（曲美木单抗+度伐利尤单抗）一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性。结果显示，联合治疗组相比索拉非尼组的OS有统计学意义的临床获益（mOS：16.4个月 vs. 13.8 个月），不过三组的mPFS并未得到差异（3.8个月vs. 3.7个月 vs. 4.1个月），进一步体现了免疫治疗的“后发制人”。
整体而言，HIMALAYA 研究[8,9]16.4个月的OS尚无法超越免疫联合抗血管治疗20个月左右的OS获益，而20.1%的ORR（RECIST 1.1）亦略显逊色（LEAP-002：26.1%；SHR-1210-Ⅲ-310：25.4%，RECIST 1.1）。因此，无论是OS等长期指标，还是ORR等短期指标，目前看来“双免治疗”策略与广为应用的靶免治疗相比不具备优势，但仍不失为肝癌一线治疗的可选方案，尤其是对于不适合抗血管生成治疗的患者。在安全性方面，尽管“双免治疗”的治疗相关不良事件（TRAE）发生率低，但免疫治疗相关不良事件（irAE）的发生率相对较高，往往需要类固醇类药物进行处理，这对临床医生在irAE处理方面有着较高的要求，临床处理需更谨慎。
免疫单药治疗在一线及二线HCC治疗中的各项研究结果陆续在今年被报道，这为免疫单药治疗的Ⅲ期探索画上了句号。
表2 HCC 1/2线免疫单药治疗Ⅱ/Ⅲ期研究汇总
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事实上，对于免疫单药治疗HCC的探索由来已久，但CHECKMATE-459在冲击一线时设计优效于索拉非尼的结果最终失利，让免疫单药在肝癌一线治疗中的应用备受打击。2022年新公布的RATIONALE 301[17]和HIMALAYA[8,9]均谨慎地采用了非劣效性设计，分别证实了替雷利珠单抗（15.9个月 vs. 14.1个月，95.% CI：0.712-1.019，P=0.0398）和度伐利尤单抗（16.6个月 vs. 13.8个月，HR =0.86；95.67% CI: 0.73-1.03)的OS非劣效于索拉非尼。
而在二线，KEYNOTE-394研究的结果在中位随访了33.8个月后终于在2022年见诸分晓。KEYNOTE-394是一项随机对照Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗联合最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂（PBO）联合BSC，治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的亚洲晚期HCC患者[15]。结果显示，与PBO联合BSC组相比，帕博利珠单抗组治疗的mOS为14.6个月（95% CI，12.6-18.0），对照组的mOS为13.0个月（95% CI，10.5-15.1），显著降低死亡风险21%（HR=0.79，95% CI：0.63-0.99，P=0.0180），这是迄今为止HCC二线免疫单药治疗Ⅱ、Ⅲ期研究中所观察到的最长中位OS数据。更为令人欣喜的是，帕博利珠单抗组的三年OS率为23.4%，是对照组（11.0%）的两倍，长期生存获益更为明显。
此外，针对两个次要研究终点的最终分析显示，mPFS为2.6个月 vs 2.3个月，显著降低整组复发或死亡风险26%（24-mPFS率为11% vs 0%）；ORR（RECIST 1.1）为12.7%对比1.3%。因此，KEYNOTE-394的主要终点OS，以及次要终点PFS和ORR均获得阳性结果，实现高证据等级的“三阳性”结果，为晚期肝癌二线治疗提供了新的选择。安全性数据结果显示，帕博利珠单抗在晚期HCC中安全性良好，3-4级治疗相关不良反应发生率仅13.4%。
最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝细胞癌诊疗指南》给予帕博利珠单抗1A类证据级别，作为二线治疗晚期HCC [（肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）] I级专家推荐[16] 。
RATIONALE 301[17]和HIMALAYA的HCC一线免疫单药治疗Ⅲ期研究中，吸取CHECKMATE-459前车之鉴，在与索拉非尼对比时不约而同地使用了非劣效性设计，获得了mOS非劣效性成立的结果。同理，从KEYNOTE-224[19]到KEYNOTE-240[20]和KEYNOTE-394的这段历程，修正了帕博利珠单抗在二线治疗的获益标尺。
整体来看，免疫单药二线治疗HCC的安全性良好，且显示出良好的效果，适用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。当面向更广大患者的需求时，免疫联合放疗、消融等局部治疗手段有望在未来改变HCC治疗格局。
由于我国HCC患者初诊为中、晚期比例高达70%~80%，因此，为患者争取根治性手术机会对提升HCC总体预后意义重大。源于降期治疗的升级，转化治疗应运而生，同时系统与局部治疗的多维度联合、多模式序贯亦显示出了可喜的转化成功率（表3）。
表3 2022年HCC系统联合局部治疗主要研究汇总
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在系统联合局部治疗的“二联方案”探索方面，LAUNCH研究[22]是2022年的代表之一。该研究结果显示，联合治疗组的ORR较仑伐替尼单药治疗提高了将近一倍，达到了45.9%（RECIST 1.1），说明局部肿瘤反应非常好，并有15.3%的患者因降期而实现了治愈性手术切除。安全性方面，TACE联合仑伐替尼的不良反应相对较低，对提高患者生活质量有一定的帮助。免疫联合靶向治疗在转化治疗方面亦有探索。邢宝才教授团队[30]开展了一项免疫治疗（信迪利单抗）联合仑伐替尼的Ⅱ期、单臂研究，结果显示ORR为38%（RECIST 1.1），转化率为34%。
在“三联方案”方面，石明等[24]前瞻性地探索了特瑞普利单抗、仑伐替尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）一线治疗高危晚期HCC的有效性和安全性，结果提示“三联方案”改善了晚期HCC患者的预后，但仑伐替尼、特瑞普利单抗和HAIC之间存在潜在的重叠毒性，使用时要注意药物不良事件的发生。此外，文天夫教授和宋天强教授[28,29]团队均开展了PD-1单抗联合仑伐替尼和局部治疗的三联研究，ORR分别为78.9%和67.7%（RECIST 1.1），均得到了约一半的转化率（50.7%和45.0%）。
对比“二联方案”与“三联方案”，“三联”较“二联”的ORR提升更明显，因此针对转化治疗，“三联方案”是基本。“三联方案”中的局部治疗手段选择需要综合考虑，TACE与HAIC两种介入手段也各有优势。TACE是当前临床实践中最常用的HCC局部治疗手段，而HAIC在肝癌围术期的使用也非常广泛。元云飞教授团队[31]开展的研究显示，TACE联合HAIC转化治疗，较传统TACE治疗的转化率明显提升（48.8% vs. 9.5%，P<0.001），因此对于血供丰富的巨大肿瘤，或可考虑TACE联合HAIC转化治疗。但是，目前对于何时启用TACE或HAIC？先用TACE还是HAIC尚没有达成统一观念，有待进一步探索。局部治疗和系统治疗是联合治疗还是序贯治疗？序贯治疗是先局部再靶免还是先靶免再局部目前也缺乏循证医学证据，我们中心的经验是更多地先靶免再局部，期待更多的循证医学证据指导临床实践。
在新兴技术方面，对于剩余肝体积不足肝脏肿瘤，诞生了分阶段肝癌切除手术（ALPPS）。将ALPPS与转化治疗相联合，采用联合腹腔镜手术、介入治疗、系统治疗的新模式，在HCC降期治疗中表现出了良好的生存获益，同样为中晚期肝癌患者带来了新的希望。
未来HCC的治疗会更加精准和细分人群，根据不同的患者综合考虑采用不同的治疗方案，比如对于需要转化治疗的患者，可以考虑“三联方案”作为首选，使患者能够尽早获得手术切除治疗，延长患者生存。而对于无法转化或无需转化治疗的患者，则要结合患者基础状态、肝功能情况、不同药物作用机制、肿瘤微环境、肿瘤发病原因等多个因素来具体评估治疗方案。对于可切除的患者，是否需要新辅助以及术后辅助，期待未来更多循证医学证据指导临床实践。
随着治疗理念的提升，一线治疗进展后二线治疗的用药选择也是临床关注的重中之重。今年，已有部分“A+T”方案一线治疗进展后探索二线治疗晚期HCC的相关RWE，不过目前的Ⅲ期临床研究仅IMbrave251，而这远不足以指导临床实践。未来，我们建议多发起此类大型研究。同时也期待之后即将陆续公布的早中期Ⅲ期研究结果。
HCC是一种高度侵袭性的癌症，对肿瘤及其微环境的分子分型研究将有利于进行更有效的临床决策和治疗选择。我们开展的相关研究中显示[25]，血清CD137浓度与M1巨噬细胞浸润或可作为潜在的预测生物标志物，来筛选可能从免疫联合抗血管治疗中获益的肝癌患者。
总体而言，现在能够准确预测免疫治疗晚期HCC效果的生物标记物仍没有明确。因此，为了尽可能使患者获益，需要综合考虑肿瘤负荷、治疗目的及患者耐受性等方面来细分人群，以制定最有效的治疗方案。因此，未来对免疫治疗生物标记物的探索会是接下来研究的热点。
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