ABS什么药HER3终成药：HER2／HER3双抗Zenocutuzumab获FDA批准上市

新闻资讯2026-04-23 13:54:58

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2024年12月4日，Merus宣布FDA批准其HER2/HER3双抗Zenocutuzumab上市，用于治疗NRG1+ 胰腺癌和非小细胞肺癌，商品名为Bizengri。Zenocutuzumab成为全球首款获批上市的HER3相关抗体，也是FDA批准的第13款双特异抗体。

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虽然同属于人表皮生长因子受体家族（human epidermal growth factor receptor，HER）一员，但是HER3并没有如HER2一样在药物领域取得成功，30年来还未有靶向其药物成功开发。

靶向HER3的肿瘤药物研发之所以进展缓慢，主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。

但随着对表皮生长因子（EGF）配体NRG1的结构和功能的认识，HER3的药物开发被激活。在体内NRG1可与 HER3 结合，进而使得HER3发生构象的改变，从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活。

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由此而见，HER2、HER3、NRG三者，在体内，是PI3K/AKT、MAPK等信号通路上游重要的信号源。基于HER3在其中的桥接作用，通过靶向HER3，继而阻断HER3/HER2异质二聚体的构成或者阻断NRG与HER3的结合，理论上将为癌症的治疗带来新的突破，这也成为HER2/HER3双抗Zenocutuzumab的立项依据。

HER2/HER3双抗Zenocutuzumab的开发历经多轮筛选，为了产生非偏向性的多样性抗体，Merus采用了蛋白、细胞和DNA多种方法对C57/BL6小鼠进行免疫。然后将免疫后的小鼠重链提取进行建库，结合人的共同轻链，分别筛选到63个和117和独特的Fab序列分别结合HER2及HER3。

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随后通过一系列的淘洗，重链进行DEKK突变组合形成完整的双抗分子，子啊体外进行了多轮的功能性试验筛选，已经人源化后，进而进行低岩藻糖化提高ADCC功能后，得到最终的临床分子MCLA-128。

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值得注意的是，Zenocutuzumab虽然采用了低岩藻糖化处理，在体外确认了ADCC效应加强后的优势，但在体内对于与效应细胞没有结合的DM版本，低岩藻糖LF版本没有体现更强的肿瘤杀伤效果，并没有显示强生EGFR/c-Met双抗中ADCC功能的必要性（ADCC效应对于双抗或ADC的必要性）。

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Zenocutuzumab于2015年首次进入临床，随后将其拓展成一项1/2期临床eNRGy（NCT02912949），主要探索NRG1基因融合的非小细胞肺癌和胰腺癌患者疗效，也成为其上市申请的主要临床依据。

彼时注册临床提交数据为：30例NRG1+胰腺癌患者ORR为40%，DoR从3.7到16.6个月。64例NRG1+NSCLC，ORR为33%，mDoR为7.4个月。

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2024年5月6日，Merus 宣布FDA 已接受 zenocutuzumab 的上市申请并进行优先审查，该抗体用于治疗神经调节蛋白1融合（NRG1+）非小细胞肺癌（NSCLC）和NRG1+胰腺癌（PDAC）患者。

2024年11月5日，Merus 宣布美国 FDA 将 HER2/HER3 双抗 zenocutuzumab（Zeno）上市申请（BLA）的 PDUFA 目标日期延长至2025年2月4日，以确保有足够的时间来审查公司最近提交的信息，作为对化学、生产和控制（CMC）信息请求的回应，同时没有要求提供额外的临床数据，今日的批准也算是在预期内的加速获批了。

根据Merus最近披露的zenocutuzumab临床信息，NRG1+胰腺癌患者ORR从40%提高到42.4%。64例NRG1+NSCLC，ORR从33%提高到37.2%，mDoR从7.4个月提高到14.9个月，进展显著。