聚（ε-己内酯），（PCL）或通常简称为聚己内酯，是一种合成的可生物降解脂肪族聚酯，近年来引起了广泛关注，特别是在生物医学领域的控释药物输送系统、可吸收手术缝合线、神经导管和用于组织工程的三维（3-D）支架。使用这种聚合物已经制造了各种聚合物装置，如微球、微胶囊、纳米颗粒、颗粒、植入物和薄膜。它可以通过纺丝转化为细丝，随后制造所需的纺织结构。纺丝可以通过各种方法完成。纤维可以制成各种形式，可用于植入物和其他外科应用，如缝合线。尽管许多研究已经调查了 PCL 的不同特性和应用，但还没有全面的研究调查 PCL 纤维的不同制造方法及其生物医学应用。本文综述了PCL纤维的各种制备方法，以及纤维结构与性能之间的关系，并讨论了该纤维在生物医学领域的应用。

一、简介

近年来，可生物降解聚合物作为生物材料在制药、医学和生物医学工程应用领域引起了广泛关注，包括药物输送系统、人工植入物和组织工程中的功能材料。脂肪族聚酯由于其良好的生物降解性和生物相容性，是合成可生物降解聚合物中最重要的一类。这些聚酯的优势在于其生物相容性和在人体中更高的水解能力。

聚（ε-己内酯）（PCL）是可生物降解脂肪族聚酯家族的一员，在假肢、缝合线和药物输送系统中作为生物材料具有重要用途。作为一种商业材料，PCL 的主要吸引力在于 (1) 它已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于人体，(2) 具有生物降解性，(3) 与多种其他聚合物相容，(4) 具有良好的加工性能，可以制造各种结构和形状，(5) 由于其高热稳定性，易于熔融加工，(6) 成本相对较低。它还可以通过纺丝转化为细丝，随后制造所需的纺织结构。由于具有生物降解性、生物相容性、轻微的不良宿主反应和三维定向多孔结构等优异的特性，直径范围从纳米到毫米的 PCL 纤维得到了广泛的研究。纤维形式的 PCL 及其共聚物已被研究用于药物输送系统、‘长效’可吸收缝合线和组织工程应用的 3-D 支架。例如，为了用于可吸收神经导管，ε-己内酯已与 DL-丙交酯和三亚甲基碳酸酯共聚。PCL 在文献中得到了相对全面的关注，然而，很少有研究调查 PCL 纤维的不同制造方法和生物医学应用。本文综述了 PCL 的化学性质和不同性质、用各种方法生产 PCL 纤维以及纤维结构和性能之间的相关性。还讨论了这些纤维在生物和医学领域的应用。

PCL 的合成和理化性质 PCL 是通过环状单体 ε-己内酯的开环聚合反应制备的（图 1），早在 20 世纪 30 年代就开始进行研究。最近对用于己内酯开环聚合的多种催化剂进行了综述。

图 1. ε-己内酯开环聚合成聚己内酯。

催化剂（例如辛酸亚锡）可用于催化聚合，低分子量醇可用于控制聚合物的分子量。影响 PCL 聚合的机制多种多样，包括阴离子、阳离子、配位和自由基。每种方法都会影响共聚物的最终分子量、分子量分布、端基组成和化学结构。PCL 样品的数均分子量通常在 3,000 至 80,000 g/mol 之间，可根据分子量进行分级。

它是一种半结晶聚合物，熔点为 59–64 ο C，玻璃化转变温度为 60ο C。PCL 在室温下可溶于氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、环己酮和 2-硝基丙烷。它在丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和乙腈中的溶解度较低，不溶于酒精、石油醚和乙醚。PCL 的多功能性在于，它可以通过共聚或与许多其他聚合物有效混合来改变其物理、化学和机械性能。据观察，共聚会改变化学性质，从而间接影响所有其他性质，如结晶度、溶解度和降解模式，从而产生具有药物输送预期性能的改性聚合物。然而，对于支架、纤维和薄膜等组织工程配方，混合会导致物理性质和生物降解的改变以及机械性能的大幅影响，因此是首选。基于 PCL 的应用，已经研究了许多聚合物的兼容性，以改变其热学、流变学和生物物理性质。据报道，PCL 与淀粉、羟基磷灰石 (HA)、壳聚糖等天然聚合物以及聚乙二醇 (PEG)、聚氨酯 (PU)、噁唑啉、聚环氧乙烷 (PEO)、聚乙烯醇 (PVA)、聚乳酸和聚乳酸共乙醇酸 (PLGA) 等合成聚合物相容。

这些 PCL 修饰满足了目前用于药物输送的大多数制剂所需的生物物理特性。

二、生物降解

PCL 在生理条件下（例如在人体中）通过其酯键的水解而降解，因此作为可植入生物材料而受到广泛关注。由于其降解速度甚至比聚乳酸还要慢，因此它对于长期植入装置的制备尤其有意义。从文献中提出的降解研究可以得出结论，PCL 经历了两个阶段的降解过程：首先是酯基的非酶水解裂解，其次，当聚合物结晶性更高且分子量较低（小于 3000）时，聚合物表现出细胞内降解，正如在巨噬细胞和巨细胞的吞噬体以及成纤维细胞内 PCL 片段摄取实验中观察到的那样。这支持了以下理论：一旦分子量降低到 3000 或更低，PCL 可能会通过细胞内机制被完全吸收和降解。还注意到，在第一阶段，PCL 的降解率与 40°C 下的体外水解基本相同，并遵循一级动力学。结论是，PCL 降解的机制可归因于酯键的随机水解断链，这导致分子量降低。均聚物 PCL 的总降解时间为 2 至 4 年（取决于装置或植入物的起始分子量）。水解速率可以通过与其他内酯或乙交酯/丙交酯共聚来改变。令人惊讶的是，过去十年中，在生物材料和组织工程文献中发表了 1000 多篇使用基于 PCL 的支架的论文。在这些研究中，只有少数研究小组对 PCL 支架的降解和吸收动力学进行了研究。表 I 显示了有关 PCL 纤维降解的综合数据。

三、PCL纤维的纺丝

如前所述，从生物医学角度来看，PCL 本身最适合长期植入系统的设计。纤维形式的 PCL 还被研究用于药物输送系统、“长效”可吸收缝合线以及最近的组织工程应用的 3-D 支架。PCL 挤出成单丝和多丝可以通过纤维形成机制实现，例如熔融纺丝、溶液纺丝和静电纺丝。这些过程中的每一个都有不同的特征，随后会反映在纤维特性中。

表 I. 有关 PCL 纤维降解的综合数据。

3.1. 熔融纺丝

由于 PCL 本质上是热塑性的，因此可以在合理的条件下熔化聚合物。在熔融纺丝过程中，聚合物被熔化、过滤并通过喷丝头挤出。熔体在熔融温度下从喷丝孔中抽出。在拉伸区，挤出的长丝被冷却到固化温度，并进一步冷却到玻璃化转变温度以下。最后，长丝到达卷取筒管，长丝的温度低于 Tg。不同的研究小组研究了不同加工条件下 PCL 纤维的熔融纺丝。

研究人员研究了影响 PCL 单丝纤维小规模熔融纺丝的一些主要因素。这些因素包括纺丝温度、挤出速率、卷取速率和拉伸比。聚合物自身特性的潜在影响也在熔融纺丝工艺的背景下进行了解释。表 II 给出了在不同加工条件下获得的初纺纤维直径的总结。各个加工变量的影响与预期一致，即纤维直径随着纺丝温度（最初）和卷取速率的增加而减小，但随着挤出速率的增加而增加。通过操纵这些变量，并适当选择喷丝头尺寸，可以重复获得任何所需直径的均匀 PCL 纤维。研究人员确定了无取向长丝的声波模量和结晶度测量值，以确定熔纺 PCL 长丝结晶区和非晶区横向模量的固有值。这些值分别为 3.473 GPa 和 0.071 GPa。与其他聚合物相比，非晶态横向模量的值非常低，并且与主链的扭曲结构有关。

研究人员研究了拉伸比对熔融纺丝 PCL 长丝机械性能的影响，发现随着拉伸比的增加，刚度和韧性以典型的方式增加，这与形态参数的变化有关。在另一项研究中，研究了微挤出生产的 PCL 缝合线中利多卡因的释放情况，以评估制造工艺的可靠性。装载药物的充分和快速释放表明挤出过程不会改变药物，并且装载量嵌入开放结构孔隙中，使其可用于释放。研究人员报道了一种名为微纤维熔融拉伸的新技术，无需使用任何有机溶剂即可制造一束三维排列的 PCL 微纤维，纤维直径约为 10 μm。孔径、温度和卷取速度对制造的微纤维的线密度有显著影响。每根微纤维束的刚度约为 1382.5 N/tex，最大负载为 30.7 N，可用作更大微纤维束的构建块。因此，这些微纤维束的机械性能可以通过纤维数量或束数进行调整。为了制备用作手术缝合线并具有抗菌性能的单丝，研究人员使用“在线”方法分别结合了 PCL 和氯己定 (CHX) 的物理化学和生物特性。活塞将熔融的聚合物从圆柱形储液器压入毛细管。在毛细管的出口处，以恒定速度拉伸细丝并在室温下自由冷却。在这些条件下，线的直径为 300±10 μm。

3.2. 湿纺

溶液纺丝方法，干纺和湿纺，通常用于不熔化的聚合物。在这两种方法中，聚合物溶解在合适的溶剂中，然后过滤、脱气并通过喷丝头泵送。在干纺中，溶剂通过热蒸发去除，而在湿纺中，聚合物的凝固是在与纺丝溶剂相容的另一种流体中进行的。但是，本身并不是聚合物的溶剂。实际上，当聚合物溶液进入凝固浴时，由于溶剂流出和非溶剂流入，相分离开始，聚合物以原纤维的形式沉淀。表 III 显示了湿纺 PCL 纤维的综合数据。

3.3. 静电纺丝

静电纺丝是另一种用于纺丝 PCL（和其他聚合物）的有趣技术。在静电纺丝过程中，聚合物溶液或熔体受到强电场的作用，然后液相聚合物从喷嘴喷出。喷出的纤维在向收集器移动时，其直径显著减小。图 2 示意性地显示了静电纺丝系统。PCL 的电纺丝工艺已被广泛研究。表 IV 列出了电纺 PCL 纤维的一些制造工艺参数和纤维直径。

图 2. 电纺丝系统示意图。

四、PCL 纤维的医学应用

PCL 的生物降解性、生物相容性、柔韧性、良好的溶解性、低熔点和出色的共混相容性激发了人们对其在生物医学领域的潜在应用的广泛研究。以下是 PCL 纤维在生物医学领域的主要应用。

4.1. 缝合线

缝合线是伤口闭合中最广泛使用的材料，已经使用了许多世纪。它们一般由天然或合成聚合物的纤维制成。聚合物纤维可以是可吸收性的或不可吸收性的。合成可吸收缝合线最重要的优点是它们在生物环境中的可重复降解性。由于这些合成纤维的发展，它们已经取代了一些天然纤维。在过去四十年中，已发表了多项与脂肪族聚酯制成的缝合线的生物相容性相关的研究。PCL 在欧洲被视为组织相容性材料，并被用作可生物降解的缝合线。由于在生理条件下（例如在人体中）存在水解不稳定的脂肪族酯键，该聚合物会发生水解降解。由于均聚物的降解时间约为两年，因此已合成共聚物以加速生物吸收速度。例如，ε-CL 与 DLL 的共聚物已产生具有更快降解速度的材料。

εCL 和乙交酯 (GL) 单丝缝合线的引入解决了编织缝合线的许多问题，这些问题与组织拖拽和创伤以及通过编织结构间隙可能引发感染有关。与纯聚乙醇酸相比，这种嵌段共聚物的刚度较低，纯聚乙醇酸由 Ethicon, Inc. (新泽西州萨默维尔) 以 Monacryl 商品名作为单丝缝合线出售（方案 1）。

表 II. 工艺变量对纺成的单丝纤维直径的影响总结。

表 III. 湿纺 PCL 纤维的综合数据。

方案 1. ε-己内酯和乙交酯共聚物的合成。

研究人员表明，Monocryl 缝合线具有出色的操作性能、穿过组织时最小的阻力和出色的拉伸性能。这些缝合线的吸收数据表明，在植入后的第 91 至 119 天之间吸收已完成，组织反应轻微或极小。

4.2. 制药

药物输送系统是为了在正确的时间、周期、剂量和位置输送、吸收、保留、释放、激活、定位和靶向药物而开发的。可生物降解聚合物可以通过将其自身特性添加到药物中而为这项技术做出巨大贡献。可生物降解聚合物在药物输送系统中的历史可以追溯到 1970 年，当时 PLGA 被用于控制麻醉药的释放。PCL 适用于控制药物输送，因为它对许多药物具有高渗透性、出色的生物相容性，并且一旦生物吸收就能从体内完全排出。与其他聚合物相比，PCL 的生物降解速度较慢，因此更适合长期输送，即超过一年的输送时间。PCL 还能够与其他聚合物形成兼容的混合物，从而影响降解动力学，进而可以对其进行定制以满足所需的释放曲线。

已经开发出几种由 PCL 组成的药物输送载体，例如微球、微胶囊、纳米球以及微纤维和纳米纤维，用于控制药物或蛋白质的释放。PCL 纤维的生物降解性激发了对受控药物输送系统的多项研究。研究人员分别使用 PCL 和类固醇的颗粒分散体和共溶液，通过重力纺丝将亲水性大分子（卵清蛋白 (OVA)）和亲脂性药物（孕酮）掺入 PCL 纤维中。在 37ο C 的 PBS 中，装有 1% (w/w) OVA 粉末的 PCL 纤维在 2 天内表现出明显的爆发释放阶段（蛋白质负载的 60%）。然后释放曲线趋于稳定。相比之下，OVA 纳米粒子负载纤维最初表现出蛋白质释放延迟，然后在第 14 天大幅增加。PBS 中 PCL 纤维释放的孕酮量随着药物负载的增加而增加，但累积释放曲线 (% w/w) 几乎不受纤维初始药物负载或 PCL 纺丝溶液浓度的影响。重力纺丝显示出生产基于 PCL 纤维的平台的潜力，用于程序化输送可用于组织工程和药物输送的生物活性分子。研究人员报道了在重力纺丝 PCL 纤维中加入硫酸庆大霉素 (GS)，以说明从伤口闭合材料和组织替代品（如纺织血管移植物）中控制局部输送抗生素的潜力。GS 负载 PCL 纤维的生产速度限制在 1-1.5 m/min 范围内，纤维直径限制在 170-220 µm 范围内。可以通过改变纤维的 GS 负载和悬浮液制备条件来调整药物释放的动力学。研究人员优化了湿纺条件，以获得载有恩诺沙星 (EF) 和左氧氟沙星 (LF) 抗生素的 3D *PCL支架。添加到聚合物溶液中的大部分抗菌剂都存在于凝固浴中，负载效率在 18%–27% 的范围内，具体取决于抗生素的类型及其浓度。EF 负载和 LF 负载的网片在早期快速释放后，可提供长达五周的持续释放（图 3）。

图 3. 在体外药物释放研究期间，*PCL 网格中 EF 和 LF 的累积释放百分比（37℃，PBS，pH 7.4）。误差线对应于在每个时间点对三个重复计算的标准偏差值。

表 IV. 制造工艺参数：聚合物溶液性质、电纺丝工艺参数。

研究人员将肝素加入电纺 PCL 纤维垫中，以评估其作为受控输送装置的效果。发现纤维直径取决于所添加的肝素浓度，而肝素浓度的增加会导致纤维直径减小，这可归因于纺丝溶液的离子电荷增加（图 4）。纤维可在 14 天内持续释放肝素，在此期间释放扩散可控。研究人员研究了 PCL 纳米纤维作为姜黄素输送载体用于伤口愈合的可行性和潜力。纤维显示姜黄素持续释放 72 小时，并且可以使其输送的剂量远低于报道的细胞毒性浓度，同时保持生物活性。载有姜黄素的 PCL 纳米纤维的体内伤口愈合能力通过链脲佐菌素诱发的糖尿病小鼠模型中伤口闭合率的增加得到证明。在另一项研究中，纳米纤维 PCL 支架负载了两种浓度的利福平 (RIF)，并与不含 RIF 的对照支架相比，评估了支架的 RIF 释放动力学和杀菌功效。

图 4. 含有不同量肝素的电纺 PCL 纤维的 SEM 显微照片 (a) 0 wt%、(b) 0.05 wt% 和 (c) 0.5 wt%。

RIF 释放曲线之间存在显著差异，尽管两种支架都显示出最初的爆发释放，并且 RIF 释放在 8 小时后完成。大约 50% 的负载 RIF仍被困在支架内。研究人员使用电纺丝从 PCL 和含有双氯芬酸钠 (DS) 作为模型药物的 PCL 溶液中制造超细纤维垫。研究了溶液和工艺参数（即溶液浓度、施加的电势和收集距离）对初纺 PCL 的形态外观和尺寸的影响。加入模型药物后，所得初纺纤维的直径变大。如图 5 所示，载药初纺 PCL 纤维垫中模型药物的累积释放量随浸泡时间的增加而单调增加，在长时间浸泡时几乎保持恒定。

图 5. 在浸泡时间为 465 分钟的情况下，从载有 10、30 和 50 mg DS 的 PCL 溶液电纺而成的载有 DS 的 PCL 纤维垫中释放的 DS 的累积量。

在另一次尝试中，研究人员利用静电纺丝技术制备了新型纤维复合材料，将抗炎药物双氯芬酸钠固定到层状无机化合物中，并将获得的纳米杂化物掺入可生物降解的PCL中。分析了静电纺丝纤维的结构、形态和热行为。发现活性双氯芬酸分子的释放比将药物直接掺入聚合物中的纤维的释放慢得多。研究人员生产了含有氨苄青霉素钠盐的PCL静电纺丝纤维，并将其捻成纳米纤维纱。研究了纤维直径和结晶度、纱线的体外抗菌性能以及含有不同氨苄青霉素浓度的纱线的氨苄青霉素体外释放情况。图6显示了纤维的光滑表面。

图 6. 代表性 SEM 图像显示纤维的光滑表面（比例尺代表 500 nm。）

4.3. 组织工程

组织工程可以定义为：“一个跨学科领域，应用工程和生命科学原理来开发恢复、维持或改善组织功能或整个器官的生物替代品”。它是使用细胞、工程和材料方法以及合适的生化和物理化学因素来改善或替代生物功能。组织工程多学科领域的强大发展产生了一套新颖的组织替代部件和实施策略。生物材料、干细胞、生长和分化因子以及仿生环境方面的科学进步为在实验室中通过工程化细胞外基质支架、细胞和生物活性分子的组合来制造组织创造了独特的机会。为了满足组织工程中的各种需求，各种材料已被用作组织再生的支架。

作为支架候选材料，需要具备以下特性：(i) 三维和高度多孔结构，具有相互连通的孔隙网络，便于细胞生长和营养物质和代谢废物的流动运输；(ii) 生物相容性和生物可吸收性，具有可控的降解和吸收率，以匹配体外和/或体内的细胞/组织生长；(iii) 适合细胞附着、增殖和分化的表面化学性质；(iv) 机械性能与植入部位的组织相匹配。聚合物可生物降解支架结合了合成材料和天然材料的优点。合成聚合物的物理特性（例如机械强度和降解率）可以根据需要进行调整，批次间差异比天然材料少。在不同类型的可生物降解聚合物中，PCL 适用于支架制造。PCL 是一种用途极为广泛的生物可吸收聚合物，凭借其优越的流变性能，几乎任何聚合物加工技术都可以使用它来生产大量支架。已经应用了许多制造技术将 PCL 加工成具有高孔隙率和表面积的 3D 聚合物支架。可以使用为纺织行业开发的方法来生产细胞侵入性纤维支架，但其结构是专门为组织工程应用设计的。组织工程纺织品具有相对较高的表面积，并且来自具有成熟技术的行业的“增值”应用是一种优势。此外，纺织品通常形成为薄网状，因此渗透性高，使必要的营养物质能够到达接种细胞。传统的无纺布纺织品制造基于生产连续微米直径的纤维，方法是将聚合物熔体或聚合物溶液挤出通过喷丝头，然后将其机械地拉到卷绕机或一系列卷绕机上，并收集到卷轴上。纤维的直径由挤出速率和卷绕机的速度决定，恒定的拉伸速率对于获得均匀直径的连续纤维至关重要。研究人员生产了多丝双层针织、纤维蛋白覆盖的 PCL 支架，可能用作主动脉瓣膜。经测试，它表现出良好的耐久性、适当的打开性，并且在关闭时显示出接合，但与测试的猪瓣膜相比，相关泄漏更高。电纺丝作为一种支架制造技术具有极大的兴趣，因为所得纤维直径在细胞外基质 (ECM) 微结构的尺寸范围内（亚微米到纳米），特别是高阶胶原微纤维。由于非常高的纵横比（长度/直径），电纺纤维的灵活性也是有益的，允许种子细胞重塑其周围环境。大量研究论文集中于 PCL 支架在各种组织工程应用中的具体应用。表 V 回顾了一些研究，研究了 PCL 支架在各种组织工程应用中的制造。

表 V. PCL 支架在各种组织工程应用中的制造。

五、结论

PCL 纤维具有生物降解性、生物相容性、温和的不良宿主反应、三维和定向多孔结构等优良特性，被广泛研究和用于不同的生物材料。因此，研究用各种方法生产 PCL 纤维非常重要。本文综述了用熔融纺丝、溶液纺丝和静电纺丝等各种方法生产 PCL 纤维。还讨论了纤维的结构和性能之间的相关性以及它们在缝合线、载药纤维和组织工程支架等生物医学领域的应用。

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